Амилаза секретируется не только поджелудочной железой, но и слюнными железами. Несмотря на то, что две изоформы фермента имеют одинаковую энзимати-ческую активность, они могут быть разделены по своей электрофоретической подвижности. Амилаза участвует в расщеплении крахмала (углевод растительного происхождения) и гликогена (углевод животного происхождения). Амилаза слюнных желез начинает этот процесс и может фактически совершить переваривание значительной части крахмала до поступления его в тонкую кишку и контакта с панкреатической амилазой. Амилаза гидролизует а 1,4 гликозидные связи крахмала и гликогена, но не способна расщеплять l ,6 связи. Продуктами переваривания амилазой крахмала являются полисахариды — -декстрины с 1,6 связями, l,6 связи гидролизуются другими кишечными ферментами после разрыва 1,4 связей. Таким образом, в процес-се действия амилазы образуются вещества с 1,4 связями — мальтоза и мальтотрио-за. Эти сахара разрушаются ферментами интестинальной щеточной каемки и обеспечи-вают вход глюкозы в эпителиальные клетки тонкой кишки.
Таблица 8-1. ПИЩЕВАРИТЕЛЬНЫЕ ФЕРМЕНТЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
Фермент Мишень
Амилаза а1,4 гликозидные связи крахмала, гликогена
Липаза Триглицериды (образование 2-моноглицеридов и жирных кислот)
Фосфолипаза А2 Фосфатидилхолин (образование лизофосфатидилхоли-на и жирных кислот)
Карбоксилэстераза Эфиры холестерина, эфиры жирорастворимых витаминов; три-, ди-, моноглицериды
Трипсин* Внутренние связи белка (основные аминокислоты)
Химотрипсин* Внутренние связи белка (ароматические аминокислоты, лейцин, глутамин, метионин)
Эластаза* Внутренние связи белков (нейтральные аминокислоты)
Карбоксипептидаза А и В* Наружные связи белков, включая ароматические и нейтральные алифатические аминокислоты (А) и основные ами-нокислоты (В) с карбоксильного конца
*Эти ферменты секретируются поджелудочной железой в неактивной форме (профермен-ты). Они активируются в двенадцатиперстной кишке
Липаза
Панкреатическая липаза катализирует расщепление триглицеридов пищи до двух жирных кислот и моноглицерида. Хотя липаза имеет некоторую самостоятельную ак-тивность, основное свое действие она осуществляет вместе с желчными кислотами, секретируемыми печенью, и колипазой поджелудочной железы, которая требуется для проявления полной активности липазы.
Желчные кислоты действуют как эмульгатор, формируя мелкие частицы жира и создавая условия для лучшего доступа липазы. Колипаза, липаза и соли желчных ки-слот формируют комплекс, с помощью которого увеличивается площадь поверхности действия липазы. Поджелудочная железа секретирует две формы липазы: фосфолипазу Af, расщепляющую фосфатидилхолин до лизофосфатидилхолина и свободной жирной ки-слоты, и карбоксилэстеразу, действующую на различные субстраты, включая эфиры холестерина, три-, ди-, и моноглицериды и эфиры жирорастворимых витаминов.
Протеазы
Поджелудочная железа секретирует различные протеазы в виде форм-предшественников, которые активируются в двенадцатиперстной кишке. Трипсин, химотрипсин и эластаза являются эндопептидазами, которые расщепляют белки в местах соединения специфических аминокислот. Карбоксипептидазы расщепляют связи пепти-дов на карбокси-терминальных окончаниях белков. В результате комбинированной ак-тивности этих эндопептидаз и карбоксипептидаз образуются олигопептиды и некото-рые свободные аминокислоты, а олигопептиды в дальнейшем расщепляются ферментами щеточной каемки или поступают в клетки слизистой оболочки тонкой кишки.
Регуляция секреции
Большинство регуляторов секреции ферментов поджелудочной железы действуют на рецепторы мембраны ацинарных клеток, располагающиеся на базолатеральной по-верхности этих клеток. Выделяют рецепторы для холецистокинина, бомбезина, аце-тилхолина, субстанции Р, вазоактивного интестинального пептида (ВИП), секретина. Некоторые из этих веществ оказывают стимулирующее действие, другие — ингибирую-щее.
Стимуляторы панкреатической секреции
ВИП и секретин стимулируют панкреатическую секрецию, активируя аденилатциклазу. Как и в других типах клеток, аденилатциклаза способствует образованию цАМФ, в результате чего активируется протеинкиназа А, которая усиливает сек-рецию панкреатического сока, богатого бикарбонатами.
Другие агонисты (холецистокинин, ацетилхолин, гастрин-рилизинг пептид, субстан-ция Р) действуют через специфические рецепторы, в которых альтернативные «вто-ричные мессенджеры» задействованы в большей степени, чем цАМФ. Эти вещества по-вышают внутриклеточное содержание цГМФ, что приводит к увеличению внутриклеточ-ного содержания инозитолтрифосфата, диацилглицерола, арахидоновой кислоты и кальция (рис. 8-13). Эти промежуточные вещества-посредники активируют различные протеинкиназы, результатом чего является повышение секреции ферментов. Данные, полученные в опытах на животных, свидетельствуют, что действие комбинации агони-стов на различные мембранные рецепторы в некоторых ситуациях может вызывать си-нергический, но не суммарный (аддитивный) эффект. Например, холецистокинин уве-личивает секрецию бикарбонатов, стимулированную секретином, но секретин не повы-шает секреторный ответ на действие холецистокинина.
Фазы пищеварения
Секрецию поджелудочной железы можно разделить на межпищеварительную и пи-щеварительную фазы. Межпищеварительная фаза заканчивается вскоре после периода интестинальной моторной активности, которую обозначают как мигрирующий миоэлек-трический комплекс (ММК). ММК подразделяют на фазу I, характеризующуюся отсутст-вием двигательной активности, и на фазы II, III с прогрессивно усиливающейся двигательной активностью. В течение фазы I секреция ферментов и бикарбонатов поджелудочной железой, как и выделение желчи из печени и желчного пузыря, нахо-дится на самом низком уровне. В фазах II и III происходит постепенное усиление панкреатической и билиарной секреции с частичным сокращением желчного пузыря, совпадающим с повышением миоэлектричес-
Рис. 8-13. Схема стимуляции секреции белков клетками ацинуса поджелудочной железы. Сокращения; ВИП — вазоактивный интестинальный пептид; ФЛ-С — фосфолипаза С;
ФИБФ — фосфатидилинозитолбифосфат; АцХ — ацетилхолин; ХЦК — холецистокинин;
ИТФ — инозитолтрифосфат:
GS— белок, стимулирующий присоединение гуанина;
РК-А — протеинкиназа А;
РК-С — протеинкиназа С;
РР, РК — кальмодулинзависимый белок; ДАГ — диацилглицерол, САМ — кальмодулин. (По: Williams J. A., Burnham D. В., Hootman D. В., Cellular Regulation of pancreatic secretion. In: Forte J., ed. Handbook of Physiol-ogy. The Gastrointestinal system, 3 Bethesda, M. D., American Physiologic Society, 1989, 419.)
кой активности. Мотилин, пищеварительный гормон, вырабатываемый в верхних отделах тонкой кишки в межпищеварительную фазу, имеет важное значение для ММК. У собак он участвует в усилении секреции поджелудочной железы в фазе III, но его роль в организме человека до конца не ясна.
Пищеварительная фаза секреции поджелудочной железы сложнее и разделяется на три части. Первая часть, называемая цефалической фазой (сложнорефлекторной), реализуется посредством блуждающего нерва. Эта фаза начинается с сенсорного вос-приятия пищи (зрительная, осязательная, обонятельная и вкусовая оценка продуктов питания). Она необходима для значительного повышения секреции ферментов и бикар-бонатов. Изучение физиологии этой фазы проводилось в опытах с мнимым кормлением. В этих опытах сохранялось зрительное, обонятельное и вкусовое восприятие пищи, но пища не проглатывалась. Выявлено, что повышение панкреатической секреции при этом может быть вызвано прямым холинергетическим воздействием блуждающего нерва на ацинарные клетки, а также ацидификацией содержимого (секрета) двенадцатипер-стной кишки, обусловленной повышением секреции желудочной кислоты, которое со-провождает мнимое кормление. Дуоденальная ацидификация приводит к высвобождению из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки секретина, который стимулирует секрецию бикарбонатов, играющих роль буфера в полости кишки. Механизм обратной связи регуляторного процесса реализуется посредством забуферивания содержимого двенадцатиперстной кишки, что тормозит выделение секретина, так как ингибируется кислотная стимуляция активности секретина. Именно таким образом угнетается сек-реция поджелудочной железы. В поджелудочной железе находятся пептидсодержащие (пептидергические) нейроны. Есть данные, что вагусная стимуляция также может приводить к высвобождению пептидов, подобных вазоактивному интестинальному поли-пептиду, гастрин-лизинг пептиду, холецистокинину и энкефалинам. Наиболее вероятно, что выделяются вазоактивный интестинальный полипептид и гастрин-рилизинг пептид. Так известно, что ВИП стимулирует и ацинарные клетки (выделение ферментов), и эпителиальные клетки протоков (выделение воды, бикарбонатов).
Вторая (желудочная) фаза начинается тогда, когда пища поступает в желудок. В течение этой фазы усиливается секреция ферментов поджелудочной железой, тогда как существенного увеличения секреции воды и бикарбонатов не происходит по сравнению с таковой в сложнорефлекторную фазу. Секреция в эту фазу стимулируется аф-ферентными волокнами блуждающего нерва, реагирующими на растяжение желудка (фун-дального и антрального отделов). Содержание секретина и холецистокинина в плазме увеличивается в первые 10 мин после проглатывания пищи. Эти процессы составляют так называемый ваго-вагальный холинергический рефлекс.
Заключительная фаза пищеварения, именуемая интестинальной (тонкокишечной), завершается после поступления химуса в двенадцатиперстную кишку. Химус образует-ся в результате перемалывания, смешивания и сепарации проглоченной пищи. В этой фазе нейрогуморальные медиаторы способствуют более интенсивной секреции фермен-тов, чем во все другие фазы пищеварения. Секреция воды и бикарбонатов в этой фа-зе обеспечивается ацидификацией двенадцатиперстной кишки, чему также способству-ют желчные и жирные кислоты. Секретин, по-видимому, является основным медиатором реакции на дуоденальную ацидификацию, но в этом процессе также имеют значение холецистокинин и холинергические влияния. Секреция ферментов в процессе интести-нальной фазы стимулируется присутствием в двенадцатиперстной кишке жирных ки-слот, имеющих, по крайней мере, 8 атомов углерода, моноглицеридов, белков, ами-нокислот, кальция. Продукты переваривания углеводов играют в этом процессе не-большую роль. Помимо жирных кислот, белков, аминокислот, важное значение для полноценного, стимулированного пищей выделения ферментов имеет ваго-вагальный рефлекс. Ваготомия и введение атропина сопровождаются понижением секреции фер-ментов в ответ на небольшую нагрузку аминокислотами и жирными кислотами. Напро-тив, значительная нагрузка этими веществами потенцирует стимулы для секреции ферментов, несмотря на разрыв ваго-вагального рефлекса, и реализуется через сти-муляцию выделения холецистокинина в верхних отделах тонкой кишки.
Холецистокинин-рилизинг пептид (ХРП) секретируется энтероцитами, которые неактивны в базальном, или межпищеварительном, периоде. Он необходим для стиму-ляции секреции холецистокинина. В межпищеварительном периоде этот пептид инакти-вируется под действием трипсина, содержащегося в полости кишечника. После приема пищи основное количество трипсина направлено на белки, поступающие в двенадцати-перстную кишку, поэтому ХРП в меньшей степени разрушается и в большей степени стимулирует высвобождение холецистокинина энтероцитами, а значит, и последующую стимуляцию ферментов поджелудочной железы. Таким образом, ХРП «отслеживает» го-товность двенадцатиперстной кишки к перевариванию белков, способствует увеличе-нию панкреатической секреции и улучшению управления процессом переваривания пи-щи. Подобный пептид имеется в соке поджелудочной железы, но в нем может также быть секретин-рилизинг пептид, высвобождаемый энтероцитами с аналогичной функци-ей.
Таким образом, ацидификация двенадцатиперстной кишки во всех фазах пищеварения и панкреатической секреции стимулирует выделение секретина, и этот процесс усили-вается в двенадцатиперстной кишке в присутствии желчи, продуктов переваривания белков и жиров. Секретин способствует выделению бикарбонатов и воды. Холецисто-кинин, высвобождающийся в ответ на появление продуктов переваривания белков и жиров в двенадцатиперстной кишке, стимулирует секрецию ферментов поджелудочной железы. Выделение холецистокинина происходит, главным образом, в желудочную и интестинальную фазы пищеварительного периода. Ваго-вагальный рефлекс и пептидер-гические реакции имеют большое значение во всех трех фазах пищеварения (рис. 8-14).
Ингибиторы секреции поджелудочной железы
Различные вещества, ответственные за ингибирование панкреатической секреции, действуют по принципу обратной связи в процессе и после приема пищи.
Панкреатический полипептид представляет собой пептидный гормон, образующийся в островках Лангерганса и ингибирующий панкреатическую секрецию воды, бикарбонатов и ферментов. Концентрация этого пептида в плазме возрастает после мнимого кормления, либо после приема пищи, либо после экспериментальной ацидифи-кации двенадцатиперстной кишки. Кроме того, секреция полипептида поджелудочной железой увеличивается при стимуляции блуждающего нерва, при действии холецисто-кинина, секретина, ВИП и, возможно, гастрина и гастрин-рилизиг пептида. Панкреа-тический полипептид может выступать как антагонист ацетилхолиновых рецепторов и способен ингибировать выделение ацетилхолина из постганглионарных нейронов под-желудочной железы; его конечный эффект проявляется на уровне ацинарных клеток.
Пептид YY высвобождается в дистальной части подвздошной кишки и в толстой кишке в ответ на пищу смешанного характера, но жиры, находящиеся в просвете киш-ки, в большей степени способны стимулировать его секрецию. Этот пептид уменьшает чувствительность поджелудочной железы к действию секретина и холецистокинина, возможно, за счет уменьшения секреции ацетилхолина и нор
Рис. 8-14. Суммарные пищеварительные эффекты панкреатического секрета. Представлены цефалическая, же-лудочная и кишечная фазы пищеварения. АцХ — ацетилхолин, Н+ — соляная кислота, S-RP — секретии-стимулирующий пептид, CCK-RP — стимулятор выделения холецистокинина, ВИП — вазоактивный интестиналь-ный пептид. ( По: Yamada Т., Alpers D. H., Owyang С., Powell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook ot Gastroen-terology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995; 1: 376.)
адреналина и ингибирования выделения холецистокинина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки.
Соматостатин ингибирует секрецию секретина дуоденальной слизистой оболочкой, а также чувствительность к секретину рецепторных полей. Его единственный эффект — снижение секреции ферментов и бикарбонатов поджелудочной железой. Сома-тостатин секретируется клетками слизистой оболочки желудка и кишечника, а также D-клетками островков Лангерганса. Однако только соматостатин, продуцируемый сли-зистой оболочкой тонкой кишки, оказывает ингибирующее действие на секрецию под-желудочной железы. Выделение соматостатина происходит при участии автономной нервной системы в ответ на поступление жиров и аминокислот с пищей.
Другие ингибиторы, входящие в состав гормонов эндокринных клеток островков Лангерганса, включают панкреатический глюкагон и панкреастатин, а также нейро-пептиды: кальцитонин-информационный пептид и энкефалины. Панкреатический глюка-гон ингибирует секрецию поджелудочной железы, стимулированную холецистокинином, секретином или пищей. Частично в этом участвует холецистокинин. Глюкагон угнета-ет секрецию бикарбонатов, воды и ферментов. Панкреастатин ингибирует панкреати-ческую секрецию, тормозя высвобождение ацетилхолина эфферентными окончаниями блуждающего нерва. Кальцитонин-информационный пептид может проявлять свою актив-ность через стимуляцию выделения соматостатина. Энкефалины и подобные им опиоиды снижают высвобождение секретина слизистой оболочкой двенадцатиперстной кишки и могут также ингибировать высвобождение ацетилхолина.
