Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация) — это аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нарушением связывания меди, что приводит к циррозу печени, дегенерации базальных ганглиев, зеленовато-коричневой пигментации на роговице (кольца Кайзера-Флейшера) (рис. 7-15). У большинства больных симптомы обнаруживаются в возрасте от 5 до 30 лет.
Рис. 7-15. Кольца Кайзера-Флейшера
Поражение печени может проявляться одним из четырех вариантов: острый ге-патит, фульминантный (злокачественный) гепатит, хронический активный гепатит или ранний цирроз печени. Быстрое высвобождение меди из печени при злокачественном гепатите вызывает возникновение характерной для данной патологии гемолитической анемии. Двигательные нарушения типичны и характеризуют поражение нервной системы при болезни Вильсона. Напротив, психические нарушения многообразны и проявляются асоциальным поведением, шизофренией, неврозами, деменцией. При проведении лабо-раторных тестов определяется снижение уровня церулоплазмина в крови, повышение суточной экскреции меди, повышение содержания меди в печени при биопсии (табл. 7-8). Лечение заключается в связывании избытка меди D-пеницилламином, либо три-этилентетраминдигидрохлоридом (триентин). При злокачественном течении заболева-ния может быть произведена ортотопическая пересадка печени.
Дефицит 1-антитрипсина
Белок 1-антитрипсин синтезируется в печени и, в меньшей степени, макрофагами и моноцитами и действует как ингибитор эластазы лейкоцитов. Этот глико-протеин мигрирует с агглобулиновой фракцией при электрофорезе белков и составляет 80—90 % этой фракции. У людей, относящихся к гомозиготному генотипу, активность 1-антитрипсина мала, они предрасположены к переходу гепатита в хро-ническую форму на ранней стадии заболевания и развитию криптогенного цирроза пе-чени. Дефицит 1-антитрипсина можно предположить у больных с признаками гепато-лентикулярного поражения, у которых отсутствует пик 1-глобулина при электрофо-резе. При диагностике используют определение уровня 1-антитрипсина и генетиче-ский анализ. При биопсии печени выявляют Шифф-положительные гранулы в перипор-тальных гепатоцитах, свидетельствующие о неспособности последних синтезировать и секретировать Z-белок (рис. 7-16).
Аутоиммунный хронический активный гепатит
Это заболевание обусловлено нарушениями иммунорегуляции и характеризуется высокими титрами антинуклеарных антител у гомозигот с гипергаммаглобулинемией. Особенностями, позволяющими предполагать это заболевание, являются: отсутствие серологических маркеров вирусного гепатита или метаболических расстройств пече-ни, отсутствие в анамнезе воздействия гепатотоксических веществ и алкоголя, на-личие сопутствующих аутоиммунных заболеваний и ответной реакции на терапию кор-тикостероидами. В некоторых случаях вместо антинуклеарных антител могут обнару-живаться антитела к микросомам гепатоцитов и почек или антитела к гладкомышечным клеткам.
Рис. 7-16. Дефицит 1-антитрипсина. (А) — биопсия печени больного в период первого года цирроза печени при малом увеличении светового микроскопа. (В) — округлые эозинофильные гиалиновые тельца, напоминающие эритроциты, но крупнее их и без двояковогнутой формы, встречающейся у перипортальных гепатоцитов с высо-кой функциональной активностью (отмечено стрелкой). (С) — окраска перйодной кислотой по Шиффу выявляет диастазорезистеитные глыбки по соседству с соединительной тканью портальных трактов. (По: Schiff L., Schitf E. R., eds. Diseases of the Liver, 7lh ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1993: 1117.)
Таблица 7-8. СОДЕРЖАНИЕ МЕДИ в ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНЫХ БОЛЕЗНЬЮ ВИЛЬСОНА и у ОБСЛЕДУЕМЫХ из КОНТРОЛЬНЫХ ГРУПП
Радиоактивная медь (64Сu)64Сu — % внутривенной дозы, выводимой с мочой за период
Группы Церулоплазмин в плаз-ме(мг/л ± SE) Содержание Сu в плаз-ме(мкг/л) Выведение Сu с мо-чой(мкг/сут) Содержание Сu в печени (мкг/г веса) Относи-тельное содержа-ние в плазме 64Сu* 0-8 ч(М ± SE) 8-24ч(М ± SE) 24-30ч после приема пени-цилламина (M±SE)
Болезнь Вильсона
бессимптомное течение 63 ±10 <600 >50 >50 <0,4 0,92 ±0,12 0,17 ±0,04 0,84 ±0,11
манифестная форма 63 ±10 <600 >50 >50 <0,4 1,22 ±0,21 0,70±0,16 3,45 ±0,45
гетерозиготы 254 ± 11 >б00 <50 <50 >0,4 0,10 ±0,01 0,05 ±0,01 1,20±0,12
Болезнь печени** 380 ± 29 >1000 <50 <50 >0,6 0,20 0,17 1,94
Контроль, мужчины 333 ±7 >800 <30 <10 >0,8 0,14±0,02 0,07 ±0,01 2,36 ±0,33
Контроль, женщины 366±10 >800 <30 <10 >0,8 0,14±0,02 0,07 ±0,01 2,36 ±0,33
* Отношение концентрации в плазме радиоактивной меди (64Сu) через 24 ч к концентрации в плазме радиоактивной меди через 2 ч после внутривенного введения препарата (64Сu).
**Исключая данные пациентов с первичным билиарным циррозом, у которых содержание меди в печени и моче может быть таким же, как и при болезни Вильсона. (Из; Gibbs К., et al. The urinary excretion of radiocopper in presymptomatic and symptomatic Wilson’s disease, heterozygotes and controls: Its significance in diagnosis and management. Q.J. Med.47:349,1978; Gibbs K.,WalsheJ. М. A study of ceruloplasmin concentration found in 75 patients with Wilson’s disease, their kinships and various control groups. Q. J. Med. 48: 447, 1979; Schiff L, Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver, 6th ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1987: 146.)
Алкогольный гепатит
Основными симптомами алкогольного гепатита являются анорексия, тошнота, рвота, боль в животе, желтуха, лихорадка. Причем, течение заболевания может варьировать от безжелтушного и бессимптомного до тяжелого с асцитом и печеночной энцефалопа-тией. Таким образом, симптоматика алкогольного гепатита часто похожа на проявле-ния других гепатобилиарных заболеваний. При этом необходимо учитывать, что алко-голики могут страдать и другими болезнями печени. Уровень АсАТ повышается непро-порционально больше, чем уровень АлАТ, хотя если они менее 300 ME, то это счита-ется нормой. Гистологически определяются гепатоцеллюлярный некроз в перицен-тральных зонах с отложением алкогольного гиалина (тельца Маллори) и инфильтрация полиморфноядерными лейкоцитами (рис. 7-17).
Повреждение печени лекарственными препаратами
Повреждение печени лекарственными препаратами может проявляться в виде ге-патоцеллюлярных некрозов, холестатического синдрома или иметь сочетанный харак-тер. Токсическое действие лекарств на гепатоциты клинически напоминает поврежде-ния при ишемическом и вирусном гепатитах и значительно варьирует по тяжести те-чения. Это заболевание можно предполагать при наличии данных о приеме потенци-ально гепатотоксических препаратов в последние три месяца. Поэтому необходим тщательный сбор анамнеза, в котором помимо лекарственной терапии важно учитывать наличие профессиональной вредности. Определение у больного эозинофилии, сыпи, лихорадки также может свидетельствовать о наличии гепатотоксического действия лекарственных препаратов, но эти симптомы часто неспецифичны или отсутствуют.
Наиболее часто встречается повреждение печени ацетаминофеном. Оно связано с дей-ствием его метаболита — N-ацетил-р-бензохинонимина, взаимодействующего с макро-молекулами гепатоцита и приводящего к гибели клетки (рис. 7-18). Прием ацетами-нофена в дозе от 10—15 г может стать причиной некроза гепатоцитов. Хроническое употребление алкоголя усиливает токсическое действие ацетаминофена, поскольку алкоголь индуцирует цитохром Р450. При этом прием даже 3—4 г лекарства в сутки может вызвать значительный гепатотоксический эффект.
Рис. 7-17. Биопсия печени при алкогольном гепатите. В центре рисунка представлены перинуклеарные тельца Маллори внутри гепатоцитов
Холестатические синдромы
Первичный билиарный цирроз
Первичный билиарный цирроз (ПБЦ) — холестатическое заболевание печени не-известной этиологии, которым чаще страдают женщины обычно в возрасте 40— 60 лет. Симптомы заболевания нарастают постепенно, проявляясь кожным зудом с желтухой или без нее. При ПБЦ мелкие внутрипеченочные желчные протоки вовлекаются в гра-нулематозные реакции с постепенной их облитерацией и исхо-
Рис. 7-18. Схема метаболизма ацетаминофена. Увеличение его дозы и концентрации в крови приводит к увели-чению образования активных метаболитов препарата. Повышение активности оксидаз смешанного действия спо-собствует повышению количества активных метаболитов. Истощение запасов глутатиона ведет к увеличению концентрации активных метаболитов, которые могут связываться с цитоплазматическими белками и вызывать гибель клетки. (По: Zhnmerman П. J., Hepatotoxicity: New York: Appleton-Century-Crofts, 1978.)
Рис. 7-19. Начальная стадия первичного билиарного цирроза. В портальной зоне определяются пораженный билиарный проток, окруженный лимфоцитами, и гранулематозная реакция. (По:
Schiff L, Schiff E. R, eds. Diseases of the Liver, 6th cd. Philadelphia:.). B. Lippincott, 1987: 980.)
дом в цирроз (рис. 7-19). Антимитохондриальные антитела выявляются у 90 % больных ПБЦ и у 25 % больных хроническим активным гепатитом и лекарственно индуцированным поражением печени (рис. 7-20). Поэтому титр антимитохондриальных антител более, чем 1 : 40 даже при отсутствии повышения щелочной фосфатазы и других характерных симптомов, подтверждает диагноз ПБЦ. Диспропорциональное уве-личение IgM дополнительно дает возможность дифференцировать ПБЦ от других забо-леваний печени, протекающих со значительной гипергаммаглобулинемией, особенно от аутоиммунного хронического активного гепатита.
Первичный склерозирующий холангит
Еще одно хроническое холестатическое заболевание неизвестной этиологии — это первичный склерозирующий холангит, характеризующийся фиброзным воспалением билиарного тракта и часто сочетающийся с неспецифическим язвенным колитом. В от-личие от первичного билиарного цирроза, первичный склерозирующий холангит встре-чается чаще у молодых мужчин и проявляется повышенной утомляемостью, зудом, жел-тухой. Лабораторные исследования позволяют выявить маркеры холестаза, но маркеры аутоиммунного происхождения не показательны. Для диагностики необходима визуали-зация билиарного тракта — холангиография, при которой выявляются многочисленные стриктуры и вовлеченность в процесс интра- и экстрапеченочных билиарных прото-ков, часто с генерализованным пора-
Рис. 7-20. Содержание антимитохондриальных антител при первичном билиарном циррозе и других заболевани-ях. (По: Schiff L., Schiff E. R., eds. Diseases of the Liver, 6th ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1987:980.)
жением и появлением так называемого симптома «бус» (рис. 7-21). При первичном склерозирующем холангите увеличивается риск развития холелитиаза, холедохолитиаза и холангиокарциномы.
Инфильтративные процессы
Изолированное повышение уровня щелочной фосфатазы в сыворотке или одновременное — с лецитинаминотрансферазой, 5′-нуклеотидазой или -глутаминаминотранспептидазой дает основание предполагать наличие инфильтративно-го процесса. Этот процесс может быть локализован в печени (например, при ПБЦ) или является проявлением системных гранулематозных заболеваний (саркоидоз, мили-арный туберкулез, системный микоз, реакции на лекарства), а также может быть первичным признаком рака печени. Более чем трехкратное повышение содержания ще-лочной фосфатазы в сыворотке крови у больных циррозом печени дает возможность предполагать развитие гепатоцеллюлярной карциномы. Как уже отмечалось ранее, триада симптомов (увеличение содержания щелочной фосфатазы, появление высокого титра антимитохондриальных антител, увеличение IgM у женщин среднего возраста) является критерием диагностики ПБЦ. Напротив, у больных с онкологическим анамне-зом, например с раком молочной железы или толстой кишки, увеличение уровня ще-лочной фосфатазы дает возможность предполагать метастазы в печени. В случаях, если компьютерная томография брюшной полости, УЗИ, радиоизотопное исследование с коллоидной серой, меченной 99mТc, и инвазивные методы, такие как ретроградная хо-лангиопанкреатография, неинформативны, показана чрескожная и/или лапароскопиче-ская биопсия печени.
У взрослых для диагностики первичного гепатоцеллюлярного рака печени ис-пользуется радиоиммунологический анализ с определением содержания -фетопротеина. Более чем у 75 % больных с этой патологией отмечается его повышение. Значительное увеличение уровня -фетопротеина наблюдается также при других злокачественных заболеваниях ЖКТ, при герминативноклеточных опухолях и при не-злокачественных заболеваниях печени, таких как хронический активный гепатит, ви-русный гепатит, алкогольный гепатит и ПБЦ. Но чаще всего высо-
Рис. 7-21. Ретроградная эндоскопическая холангиография при первичном склерозирующем холангите
кий уровень -фетопротеина все же встречается при гепатоцеллюлярной кар-циноме. Специфичность этого теста дает возможность диагностики гепатоцеллюлярной карциномы, когда уровень а-фетопротеина превышает 400 нг/мл.
