Свінціцький А.С., доктор медичних наук, професор кафедри госпітальної терапії №2 Національного медичного університету ім.О.О.Богомольця, Соловйова Г.А., кандидат медичних наук, доцент
Виразкова хвороба не охоплює всі випадки виникнення гастродуоденальних виразок. Виразки шлунка та дванадцятипалої кишки (ДПК) можуть бути патогенетично пов’язані з іншою патологією.
Розвиток фундаментальних наук, науково-технічного прогресу, удосконалення практичної медицини сприяли успішному лікуванню хворих з важкими захворюваннями. Після великих операцій та травм гострих розладів життєво важливих функцій організму, при важких соматичних захворюваннях можливий розвиток вторинних змін в органах, в тому числі виникнення гастродуоденальних виразок.
В зв’язку з тим почастішали випадки летальних виходів від можливих ерозивно-виразкових гастродуоденальних кровотеч.
Кровотеча є частим ускладненням симптоматичних гастродуоденальних виразок, що пояснює інтерес практичної медицини до цієї проблеми.
Симптоматичні виразки — це неоднорідна за патогенезом група, яка об’єднана загальною ознакою — утворенням дефекту слизової оболонки шлунка та/або ДПК як відповідь на дії різних ульцерогенних факторів. Симптоматичні гастродуоденальні виразки (СГДВ) виникають у стресових ситуаціях, на фоні інших захворювань, або є наслідком проведеної терапії. До симптоматичних виразок шлунка та ДПК відносяться:
1) стресові виразки;
2) виразки, які виникають при ряді захворювань внутрішніх органів;
3) медикаментозні виразки;
4) ендокринні виразки.
Ерозивно-виразкові ураження шлунка часто виникає при захворюваннях печінки, підшлункової залози, серця, судин та легень. Суттєвим (від 10 до 40% випадків) є розвиток ерозивно-виразкових змін гастродуоденальної зони у хворих на хронічний гепатит та цироз печінки [5,6].
При цьому хронічні ерозії та виразки найчастіше поєднуються з цирозом печінки з портальною гіпертензією алкогольної етіології, тоді як гострі ерозії — з постнекротичним цирозом вірусної етіології. Крім того, в середньому 1/4 частина цих хворих страждають на супутній хронічний панкреатит.
Епідеміологія. Частота розвитку гепатогенної портальної гастропатії у хворих на цироз печінки досягає 50-60% [1]. Частота розвитку гастродуоденальних виразок при цирозі печінки коливається, за даними різних авторів, від 5,5 до 24% [1].
За даними В.Н.Ворожейкіна та співавторів виразки шлунка зустрічаються у 4,5-23,2% хворих на цироз печінки, а на секційному матеріалі у 11,6% [2]. Таким чином, виразка зустрічається у кожного четвертого хворого на цироз печінки (ЦП) незалежно від етіології [3].
Виразки є причиною кровотеч у 3,5-24% хворих на цироз печінки [1], другою за частотою причиною кровотеч у таких пацієнтів після кровотеч з варикозно-розширених вен стравоходу.
Кровотечі можуть бути гострими, рецидивуючими та хронічними. Рецидиви виникають в 60-75% випадків. Хронічні кровотечі проявляються хронічною залізодефіцитною анемією [4,7,8,9].
Історія питання. В 1937 році Єрріндег описав зміни в слизовій оболонці (СО) шлунка та тонкої кишки при ЦП. В 1946 році Jahn застосував термін “гепатогенна виразка”, проаналізував більш ніж 1 000 протоколів аутопсій та виявив чітку етіопатогенетичну залежність між ЦП та гастродуоденальним виразкоутворенням [1]. З того часу опубліковані результати лише невеликої кількості досліджень гепатогенних гастропатій та виразок.
Патогенез. Наявність у шлунка та печінки загального венозного колектора дозволяє припускати, що важливим механізмом, якій сприяє виразкоутворенню, є портальна гіпертензія. В слизовій оболонці шлунка збільшуються підслизові артеріовенозні з’єднання, розширюються капіляри та венули, потовщуються стінки підслизових артеріол, розповсюджується підслизовий набряк. При ультраструктурному дослідженні СО шлунка знаходять вихід еритроцитів через пошкоджені ділянки ендотелію в інтраепітеліальні простори.
Кислотно-пептична агресія також є ульцирогенним фактором.
При цирозах печінки знижується інактивація ендогенних стимуляторів шлункової секреції — гастрину та гістаміну, що призводить до підвищення шлункової секреції. Helicobacter pylori (HP) також вносить внесок в патогенез гепатогенних виразок. Крім того, НР розчиняє сечовину, призводить до підвищення рівня аміаку в шлунковому вмісті та крові, внаслідок чого поглиблюється печінкова енцефалопатія при цирозі печінки [10].
Таким чином, НР сприяє як розвитку гепатогенних виразок, так і посиленню проявів цирозу печінки. Слід зазначити, що СО шлунка при гепатогенній гастропатії стає більш чутливою до інфекції Helicobacter pylori, впливу нестероїдних протизапальних засобів, кислотної агресії, алкогольної і т.д.
Гіпергастрнемія та викликана нею гіперсекреція відіграють роль у виникненні гастродуоденальних виразок на ранніх стадіях цирозу печінки, коли залозисті елементи СО шлунка збережені. На пізніх стадіях цирозу в патогенезі виразкоутворення переважають трофічні порушення, які визначаються порушенням кровопостачання, мікроциркуляції в СО шлунка та її кисневим голодуванням, токсичним ураженням продуктами розпаду білка.
Наявність портальної гіпертензії сприяє виникненню гастродуоденальних виразок (ГВ), однак їх роль у частоті виникнення та важкості перебігу портальної гіпертензії (ПГГ) та виразкоутворенні недостатньо вивчена. Одні автори відмічають однакову частоту виникнення ПГГ та ГВ при цирозі печінки, позапечінкової обструкції [11, 12] , інші — більш високу частоту утворення ГВ при НВs — позитивному цирозі печінки у порівнянні з такою при позапечінковій венозній обструкції та фіброзі печінки [13, 14, 15].
Таким чином, основною причиною виникнення ГВ є порушення гемодинаміки, яке виникає при цирозі печінки [16]. Внаслідок морфологічних змін в печінці підвищується опір в системі ворітної вени, що обумовлює венозну гіпертензію та розкриття природних портокавальних шунтів. Крім того, у виникненні і підтримці портальної гіпертензії велику роль відіграєгіпердінамічний стан кровотоку з розкриттям артеріовенозних шунтів, збільшенням сердечного викиду і зменшенням периферичного протистояння судин. Внутрішньоорганний кровообіг збільшується внаслідок підвищення рівня циркулюючих вазодилататорів та зниження чутливості судин до ендогенних вазоконстикторів [17].
Вазоділататори, синтезовані внутрішніми органами, вступають в системний кровообіг через систему природніх протоканальних шунтів. Найбільш вивчені медіатори повнокрів‘я глюкагон, жовчні кислоти, окісь азоту, простагландини (ПГ), фактор некрозу пухлини (ТNF—a) [18]. Периферична вазодилатація та венозний застій обумовлює зниження ефективного об‘єму циркулюючої крові та активність барорецепторів. Внаслідок цього стимулююється симпатична частина вегетативної нервової системи, підвищується виробка катехоламінів. Однак при портальній гіпертензії чутливість судин до норадреналіну значно знижена [16], також, як і до інших вазоконстрикторів — ангіотензину, вазопресину, що, верогідно, пов‘язано з гіперглюкагонемєю. Таким чином, як підвищення опору судин системи ворітної вени, так і гіпердинамічна циркуляція крові сприяють підтримці портальної гіпертензії при цирозі печінки. Повнокрів‘я та застій крові в слизовій оболонці шлунка та ДПК підвищують їх чутливість до травмуючих агентів, таких, як жовчні кислоти, етанол, аспірин, що сприяє виникненню ерозивно-язвеного ураження.
Хоча портальна гіпертензія є обов‘язковою умовою виникнення ГВ, другі фактори грають не менш важливу роль.
Киснево-пептичний фактор у виникненні ГВ грає меншу роль, ніж в виникненні есенціальної виразки. При цирозі печінки з тяжкою ПГГ, виразкою шлунка та ДПК наблюдають ахлоргідрію, гіпергастрінемію, значне знижння рівня пепсиногену І в сироватці крові [20]. Чім вище тиск у воротній вені, тим нижче базальна секреція. Патогенез цих порушень недостатньо вивчений. У біоптаті виявляють різко виражену атрофію слизової оболонки. В той же час при цирозі печінки у пацієнтів з язвою показники кислотності бльш високі, ніж у пацієнтів без виразки. Зниження показників кислотопродукції корелюється зі зниженням рівня ПГ, в тому числі ПГЕ, ПГF2, a— i b-кето ПГF1. Підвищення рівня , ПГF2 може бути пов‘язано з капіляроектазією та ахлоргідрією.
У пацієнтів з ПГГ та ГВ значно знижені рівень бікарбонатів та мукопротеїнів, які формулюють слизовий бар‘єр та різницю потенціалів оболонки шлунку (в зв‘язку з критеріями Chid—Pugh оцінки функції печінки).
Широко обговорюється можлива роль недостатньої інактивації гастрину і підвищення його рівня в крові у хворих з цирозом печінки [16]. Мають думку, що трофічна дія гастрину на слизову оболонку шлунка та кишківника може бути різною у здорових людей і хворих на цироз печінки.
Основуючись на данні серологічних досліджень (ELISA—test, Hel—p, AMRAD, Australia), вивчення біоптатів антрального відділу шлунка встановлено, що розповсюдження Helicobacter pylori (HP) у хворих на цироз печінки, ПГГ та ГЯ аналогічно такому в популяції — 26-43:%.
Клінічна картина. Ерозивні виразкові ураження часто перебігають латентно та є резистентними до традиційного лікування. Однак нерідко вони визначають тяжкість клінічного перебігу у хворих на ЦП, оскільки ускладнюються розвитком масивних стравоходно-шлункових кровотеч, які призводять до летального вихіду.
Клініка гепатогенних гастропатій та виразок характерізується торпідним перебігом, малосимптомністю, резистентністю до терапії, високою частотою ускладнень, атитизмом проявів. Хворі на ПГГ та ГВ можуть скаржитися на ниючі малоінтенсивні болі в епігастрії, після їжі або натщисерце, диспептичні прояви, пов‘язані з вторинними порушеннями моторики шлунка та дванадцятипалої кишки: важкість в епігастрії, швидке насичення, відрижка та інше[19].
Кровотеча часто є першим проявом ГВ, характерний для виразки больовий синдром відсутній. У 50% хворих з цирозом печінки кровотеча з верхніх відділів травного тракту обумовлена не розривом варикозно розширених вен стравоходу, а ПГГ та ВГ [20].
Діагностика. Діагностики гепатогенних гастропатій та виразок, переважно ендоскопічна. Для діагностики портальної гастиропатії в 1988 р. прийнята класифікація Північного Італійського Ендоскопічного Клубу (North Endoscopic Club —NIEC).
· скарлатиноподобный малюнок — дрібні червоні плоскі плями діаметром менш 1 мм (мал. 1);
· мозаїчний малюнок — наявність невеликого розміру багатокутних полів з белесовато-желтым підритим краєм; мозаїчність визначається як незначна — коли шлункові ямки мають однорідно-рожевий колір (мал. 2), як помірна — коли центральна частина ямок червоного кольору, як виражена — коли шлункові ямки однорідно-червоного кольору (мал. 3);
· вишнево-червоні плями — червоні, округлі поразки діаметром більш 2 мм, що виступають у просвіт шлунка, що нерідко зливаються між собою, чи контактно спонтанно кровоточать (мал. 4);
· чорно-коричневі плями — неправильної форми плоскі плями чорний чи коричневий кольори, що не розправляються при инсуфляции шлунка повітрям (викликані внутріслизуватими крововиливами, імпрегнацією гематином субэпителиального шаруючи).
Перші два варіанти змін вважають більш легенями, останні два — більш важкими. Максимальні зміни звичайно виявляють у тілі шлунка, хоча можливо їхня наявність у будь-якому відділі органа.
При портальній гастропатії можна спостерігати ендоскопічну картину по типу “кавуна” візуалізується лінейна ерітема на складках, які розходяться від вороторя (мал.5).
Ендоскопічна картина у хворих з ерозіями та виразками характеризується набряком слизової її, блідістю, вираженністю артеріального малюнку та рзоширенням вен.
Характерними морфологічними ознаками “гепатогенних” виразок є: макроскопічно — уплощений вигляд, низькі краї при невеликій глибині дефекту; тонкий шар фібриноїдного некрозу зі слабко розвиненою грануляційною тканиною дна. Зона фіброзу містить велику кількість судин різного діаметру, переважно венозного типу. Аналогічні судини є в міжзалозистій стромі слизової оболонки, найбільша їх кількість в підслизовій основі, а також в м‘язевій оболонці. Розростання елементів сполучної тканини в стінці шлунку носить розповсюджений характер та супроводжується атрофією гладеньких м‘язів. В слизовій оболонці значно розширюються та поглиблюються шлункові ямки. Залозистий апарат піддається атрофії, особливо це стосується функціональних залоз. Останнім часом, піддаються “пілорізації”. Навпаки, пілорічні залози в стані помірно вираженої гіпертрофї. В міжзалізістої стромі та в більш глибоких шарах постійно визначаються дрібновогнищеві лімфоїдноклітинні інфільтрати. В крайовій зоні виразок відсутні ознаки епіталізації. В ділянках багатих рихлою сполучною тканиною, завжди спостерігається набряк. Таким чином, з наявності цих морфологічних змін можна зробити висновок, що ульцерогенез в шлунку при цирозі печінки перебігає на фоні вираженого венозного.
При розвитку кровотечі у хворих ЦП ендоскопічне дослідження проводити важко із-за ризику травматизацї варикозно розширених вен стравоходу та шлунка.
При рентген- дослідженні слід пам‘ятати про можливість деформації стінок шлунка та дванадцятипалої кишки внаслідок тиску збільшеними печінкою та селизінкою, розширеними та звитими венозними колатералями.
Крім загальноприйнятих методів дослідження (рентгенографя, гастродуоденофіброскопія, біопсія), для діагностики ПГГ та ГВ визначають оцінку гемодінамічних печінкових показників (тиск в воротній вені; вільний печінковий венозний тиск, градієнт печінкового венозного тиску, флебектатичний тиск, кровотік в непарній вені), а також лазерну допплеровську флоуметрію та виражену спектрофотометрію [11]. Підвищення градієнту печінкового венозного тиску вище 1,6 кПа (12 мм рт.ст.) свідчить про високий ризик виникнення шлунково-кишкової кровотечі, що потребує профілактичного лікування (призначення ß-блокаторів, нітратів).
Лікування. Немає єдиної точки зору на тактику лікування та профілактику виразки у хворих на ЦП.
Антисекреторні препарати. Блокатори Н2-гістамінових рецепторів у цих хворих практично не ефективні. Це може бути обумовлено змінами кількості та чутливості Н2-рецепторів парієтальних клітин шлунка, конкурентного стимуляцією рецепторів аутоантитілами або іншими речовинами.
Інгібітори протонної помпи є ефективними та не небезпечними для лікування ГВ при ЦП. Таким пацієнтам доцільно призначити омепразол по 40 мл на добу в якості базисної противиразкової терапії та по 10 мг на добу — підтримуючої [3].
Цитопротективні препарати. Ефект мізопростолу співставимий з омепразолом по частоті загоєння ерозивно-виразкового ураження шлунка та ДПК у хворих на ЦП [3, 20,21].
Цитопротекторний ефект ПГ обумовлений як інгібуванням секреції хлористоводневої кислоти та пепеіну у шлунку, так і любілізацією захисних факторів: стимуляцією секреції слизу або її стимуляцією, а також трофічною дією. Призначаючи мізопростон по 400 мг на добу поряд з омепразолом, слід враховувати часту індивідуальну непереносимість препарату (діарея, виникає у 20% хворих).
Хворим на ГВ при ЦП також призначають антициди. Особлива маалокс актуальність вивчення ефективності препаратів цієї групи пояснюється резистентністю гепатогенних виразок та ерозій до терапії Н2-блокаторами. Маалокс може застосовуватися для лікування виразки, не асоційованої з хелікобактеріозом. Це обумовлено як його високою кислотнейтралізуючою активністю (КНА), так і цитопротективними властивостями. Препарат сприяє не тільки загоєнню виразки, а і відновленню функціональної активності слизової оболонки шлунка та ДПК, доповнюючи, а нерідко і виправляючи ефекти антисекреторних препаратів [22].
Маалокс має цитопротективну дію, обумовлену збільшенням синтезу простагландіну Е2 . Він також стимулює секрецію бікарбонатів та захисною мукополісахаридного слизу, покращує мікроциркуляцію [23, 24].
Малокс володіє здібністю зв‘язувати епітеміальний фактор росту та фіксувати його в зоні виразкового дефекту, стимулюючи локальні репаративно-регенеративні процеси, клітинну проліферацію та ангіогенез [25].
На відміну від антицидів, які містять карбонат кальцію, магнію або натрію. Маалокс не сприяє газоутворенню та виникненню мереоризму, відрижки. На відміну від антицидів, які містять карбонат кальцію, він не посилює стеаторею у хворих на панкреатит [24, 26]. Маалокс не містить натрію та не сприяє збільшенню об‘єму циркулюючої крові, у зв‘язку з чим його можна призначити пацієнтам з супутньою гіпертонічною хворобою, недостатністю кровообігу та портальною гіпертензією.
Хелікобактерпозитивними хворими ЦП з ерозивно-виразковими гастродуоденальними ураженнями показана антихелікобактерна терапія.
ß-блокатор та нітрати. Неселективні ?-блокатори сприяють зниженню тиску у воротной вені, градієнта печіночного венозногалавления [16], флебэктатического тиску [26]. Крім того, пропранолол знижує серцевий викид, кровоток по непарній вені, значно зменшує перфузію слизуватої оболонки шлунка без погіршення оксигенации тканин. Побічні реакції при застосуванні ?-блокаторов для лікування ГЯ виявляють менш чим у 15% хворих, як правило, вони незначно виражені. Однак при важкому захворюванні печінки ?-блокатори можуть спровокувати виникнення печіночної энцефалопатии. Пропранолол призначають по 40-80 мг у добу протягом 1-2 років і більш. При значному порушенні функції печінки дозу варто зменшити, тому що метаболізм препарату в печінці знижений. Застосування пропранолола на 35% знижує летальність хворих з цирозом печінки. З ?-блокаторов рекомендують використовувати надолол, що не метаболизируется в печінці, має тривалу дію, його можна застосовувати один раз у добу. Для лікування ГЯ призначають ?-блокатори, що володіють периферичним вазодилатирующим ефектом (нипрадилол 6-12 мг у добу протягом 3-12 мес) [27]. Для профілактики виникнення кровотечі з ГЯ ефективне застосування ?-блокаторов у сполученні з нітратами. З нітратів пролонгованої дії застосовують изосорбид мононитрат, що не метаболизируется, у дозі 40 мг 2 рази в добу протягом 18 мес і довше.
Вивчається ефективність застосування для лікування ПГГ і ГЯ інгібіторів циклооксигеназы, антагоністів серотонина, эстроген-гестагенов, капсиацина, соматостатина [28].
При розвитку кровотечі проводиться її усунення за загальними принципами лікування шлунково-кишкової кровотечі, але основний акцент робиться на препарати, які знижують тиск у венах черевної порожнини: соматостатін, терміпресін, вазопросін та інші. Летальність при виразковій кровотечі перевищує 80%, а при перфорації — ще вище що обумовлено, насамперед, розвитком гепатарії [1].
Таким чином, тактика лікування ПГГ та ГВ шлунка та ДПК відрізняєтьсявід лікування есенціальної виразки. Для лікування ГВ при ЦП застосовують інгібітори протонної помпи (амепразол), ß-блокатор и. Хворі з ЦП часто резистентні до Н2-блокаторів, тому перевага надається антацидним препаратам (маалоксу). Хірургічне лікування застосовують тільки при виникненні ускладнень ГВ: кровотечі, яка не усувається консервативними методами перфорації [29, 28]. Летальність при цьому складає 54%.
ЛІТЕРАТУРА
1. Ворожейкин В.М., Назыров Ф.Г., Артынов Ш.Н., Байбеков И.М. Язвы желудка на фоне цироза печени и воздействие на них низкоинтенсивными лазерными излучениями инфракрасного диапазона // Архив патологии. — 1992. — №5. — С.15-18.
2. Геллер Л.И., Мамонтова М.И. Симптоматические гастродуоденальные язвы. — Хабаровск: Б.И., 1978.
3. Губергриц Н.Б.,Лукашевич Г.М.,Загоренко Ю.А. Гепатогенные гастропатии и гепатогенные язвы //Мистецтво лікування. — 2005. — №3 (19). С.12-17.
4. Калинин А.В. Симптоматические гастродуоденальные язвы. В кню: Клинические лекции по гастроентерологии и гепатологии. — М.: Гос. институт усовершенствования врачй СО РФ; Главныйвоенный клинический госпиталь им. И.Н.Бурденко, 2002. — ТЛ. — С.283-304.
5. Катаев С.С., Широкова Е.Н. Лечебная тактика при эрозивно-язвенных поражениях желудка и двенадцатиперстной кишки у больных цирозом печени // Российский журнал гастроэнтерологии. — 1996.- №3.- С.45-48.
6. Лапшин А.В., Павлов Ч.С. Желудочно-кишечные кровотечения у больных цирозом печени. В кн.: Лечение цирозов печени: Метод. рекомендации // Под. ред. В.Т.Ивашкина.- М., 2003.- С.40-48.
7. Логинов А.С., Блок Ю.Е., Васильев Ю.В., Бурдюнова О.П. Лечение эрозивно-язвенных поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта при декомпенсированных цирозах печени // Сов. мед.- 1982.- №11.-С.82-83.
8. Маев И.В. Эрозивный гастрит: отдельная нозологическая форма или универсальная реакция слизистой оболочки на повреждение.// Рос. журнал гастроэнтерология, гепатология, колопроктология.- 2005.-№6.-С.53-60.
9. Минушкин О.Н. Какое место занимают современные антициды в лечении кислотозависимых заболеваний?//Consilium Medicum.-2002.-Т4,№2.
10. Пономарев А.А., Куликов Е.П. Необычные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки.- Рязань: Узорочье, 2003.
11. Рыес Е.С., Звартну Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни. СПб., М., 1998.-253с.
12. Ушкалова Е.А.Клиническая фармакология современных антацидов // Фарматен.-2006.-№11.-С.1-6.
13. Хмельницкий С.Й., Крочина Е.А. Гепатогенная язва желудка и двенадцатиперстной кишки // Клінічна хірургія.- 1998.- №4.-С.42-45.
14. Чорбинская С.А., Булгаков С.А., Современные противоязвенные препараты и их взаимодействие с другими лекарственными средствами.- М.. 2000.- 140с.
15. Шульпекова Ю.О. Боли в животе при цирозе печени: действия врача. В кн.: Метод. рекомендации // Под.ред. В.Т.Ивашкина.- М., 2003.- С.27-39.
16. Abbati G., Cioni G., Cristani A. et al. The activity of misoprostol on the gastric and duodenal mucosal damage in patients urth lirer cicrhosis // Clin. Zerapeut.- 1993.-Kol. 143, №4.-P.315-319.
17. Amarapurkar D.N., Dhanan P.S., Chopra K. et al. Stomage in poital nypertension // L. Ass. Phys. India.- 1993.- Kol. 41, № 10.- P.638-640.
18. Birollon T., Gandin J.L., Jacob P et al. Endoscopic ligation of esophageal rarices: prerention of hemorrhagic reccurences caused by rupture of esophageal rarices // Gastroent. clin. Biol. — 1995. — Vol.19, №11. — P.909-913.
19. Clen L.S., Lin H.C., Hurand S.J. et al. Prevalence of gastric ulcer in cirubatic patients and its relation to portal hupertension // J.Gastroent. Hepatol. — 1996. — Vol.11, №1. — P.59-64.
20. Chesta J., Brahm J., Varas V. et al. Peptic ulcer and endoscopic signs of portal hypertension in patients urch primacy biliary cirrhosis // Rev. Med. be Chile. — 1992. — Vol.120, №7. — P.768-771.
21. Demirturk L., Gardam G., Jrci O. et al. The ellect of Helicobacter pylori eradication on gastric juice and blood ammonia comentrations and on visual evoked potentials in cirrhotics // Helicobacter. — 2001. — V.6, №4. — P.325-330.
22. Fen F., Bordas J.M., Garsia-Pugan J.C. et al. Reduction of variceal pressure by propramolol: comparison of the ellects of portal pressure and arygos blood blour in patients urith cirrhosus // Gepatol. — 1993. — №18. — P.1082-1089.
23. Jchiyanagni C., Lorano R., Huaman C. Peptic ular in patients urith cirrhosis // Rev. Gastroent. del Rev. — 1995. — Vol.15, №1. — P.15-19.
24. Jaspersen D., Schuacha H., Saner B. et al. Complications of endoscopic sclerotherapy of esophageal varices // Geber, Magen, Darm. — 1995. — Bol. 25, H.4. — S. 171-174/
25. Lehnert T., Herbarth C. Peptic ulcer surgery in patients urith liner cirrhosis // Ann. Surg. — 1993. — Vol.217, №4. — P.338-346.
26. Lingenfelsen T., Krige J. The stomach in cirrhosis // J. clin. Gastroent. — 1993. — Vol.17, №2. — P.92-96.
27. Mirucami G., Sakane H. Gastroduodenal lesions in patients urith liner cirrhosus — pathohenesis and management // Jap. J. clin. Med. — 1994. — Vol. 52, №1. — P.91-96.
28. Okumura H., Aoyagi T., Juramura K. et al. Effect of long-term therapy urith nipradilol on esophageal varices in patients urith compensated cirrhosis // Arrneimittel. — Forsch. — 1994. — Bd.44, №11. — S.1250-1254.
Panes L., Casaderall M., Fermandes M. et.al. Gastric microcirculatory changes of portal hypertension rats can be attenuated by Long-term estrogen-progestogen treatment // Hepatology. — 1994. — Vol.20. — P.1261-1270.
