Несмотря на очевидную значимость, до настоящего времени нет общепринятой клинической классификации вирусных гепатитов. Вместе с тем, разноречивость клас-сификационных формулировок диагноза дезориентирует практических врачей. Совер-шенно очевидно, что только на основе единой классификации можно сравнительно оценить заболеваемость вирусными гепатитами разной этиологии, учесть их тяжесть и исходы. Сокращенные, как образно обозначил в свое время А.Ф.Билибин, «мини-диагнозы», без указания формы и тяжести болезни, особенностей течения не содер-жат той информации, которая призвана служить руководством к действию и определять терапевтическую тактику врача, в частности необходимый объем помощи. В Нижегородском гепатологическом центре уже много лет принята классификация вирус-ных гепатитов, полагаем, отвечающая целям и задачам клинической практики (схема 1). В ней учитываются этиология гепатита и манифестность инфекционного процесса, выделяется преобладающий патологический механизм, оцениваются тяжесть, течение и исходы болезни. Учет этих параметров оценки в своей совокупности обеспечивает необходимую полноту формулировки диагноза. Данная клиническая классификация мо-жет быть использована для всей группы острых вирусных гепатитов разной этиоло-гии. Критерии классификации хронических и фульминантных форм вирусных гепатитов дополнительно обсуждены в гл. 6, 7.
Схема 1
Классификация вирусных гепатитов (критерии и формы)
Этиология. Прежде всего важно уже по данным первичного осмотра больных с учетом эпиданамнеза и клинических проявлений болезни поставить предварительный нозологический диагноз. По крайней мере врач должен к этому стремиться. Наиболее полно это удается реализовать уже на госпитальном этапе с учетом результатов специфических диагностических методов исследования — индикации маркеров возбуди-телей. Принятый в клинической практике прежних лет суммарный диагноз вирусного гепатита без уточнения его этиологии неправомерен. Он не определяет тактику вра-ча, не содержит информации, необходимой для прогнозирования течения и исходов болезни, выбора терапевтических препаратов и плана проведения профилактических мероприятий. В.М.Жданов и Е.А.Пакторис уже давно справедливо подчеркивали, что «говорить о вирусных гепатитах, не дифференцируя их на инфекционный (гепатит А) и сывороточный (гепатит В), все равно, что говорить о тифах, не выделяя брюшного и сыпного». На современном этапе задача этиологической диагностики существенно усложнилась в связи с дополнительным выделением вирусных гепатитов С, D, Е, а в самое последнее время G (GBV-C). Критерии разграничения вирусных гепатитов раз-ной этиологии приведены в последующих главах.
Микст-гепатиты. Строго типоспецифический характер иммунитета определяет возможность сочетанных и дополнительных заражений другими вирусами с развитием микст-гепатитов. С наибольшей частотой регистрируются сывороточные микст-гепатиты HBV/HDV, HBV/HCV, HCV/GBV-C, возможен и HBV/HDV/HCV гепатит и др. Раз-витие микст-гепатита может явиться фактором, отягощающим течение болезни, а в известной мере и определяющим его исход (Логинов А.С. и др., 1995). Этому соот-ветствуют и материалы Нижегородского гепатологического центра (Соболевская О.Л., 1995). Поэтому в клинической практике всегда важно стремиться к комплексному об-следованию больных, единственно обеспечивающему диагностику микст-гепатитов. При установлении микст-гепатита важно оценить фазу развития каждой инфекции, устано-вить острое или хроническое ее течение, и таким образом разграничить ко- и су-перинфекцию. Только на этой основе можно обосновать адекватную программу тера-пии. Коинфекция соответствует сочетанному заражению обоими вирусами, суперинфек-ция — наслоению новой инфекции. В последнем случае в соответствии с принятыми статистическими формами ранее развившийся хронический гепатит рассматривается как сопутствующее заболевание (Рахманова А.Г. и др., 1995). Наиболее полно изу-чен микст-гепатит B+D (гл.8).
Манифестность инфекционного процесса. Как показано на схеме, в зависимости от наличия или отсутствия клинических проявлений болезни выделяют манифестные и латентные формы вирусных гепатитов. Последние, в свою очередь, подразделяются на субклиническую и инаппарантную (вирусоносительство). Основные критерии разграни-чения приведены в таблице 8.
Клинически манифестные формы. Диагностируются на основании выявления у больных любых симптомов, субъективных или объективных, независимо от степени их выраженности.
Таблица 8. Критерии разграничения клинически манифестных и латентных форм вирусных гепа-титов
Формы Клинические отклонения Параклинические неспе-цифические признаки Специфические маркеры
Манифестные Регистрируются Регистрируются Регистрируются
Субклинические Отсутствуют Регистрируются Регистрируются
Инаппарантные Отсутствуют Отсутствуют Регистрируются
Субклиническая форма. Устанавливается при полном отсутствии клинических проявлений болезни, в том числе гепатомегалии. Основанием для диагноза служит выявление специфических маркеров вирусов в сочетании с повышенным содержанием печеночноспецифических и индикаторных ферментов, прежде всего АлАТ, а также ха-рактерными патоморфологическими изменениями в печени. В зависимости от продолжи-тельности и характера регистрируемых отклонений разграничивают острую и хрониче-скую субклиническую форму гепатита.
Инаппарантная форма (вирусоносительство). Устанавливается путем выявления специфических маркеров возбудителей при полном отсутствии не только клинических, но и иных — биохимических, морфологических — признаков развития инфекционного процесса. Истинное, так называемое «здоровое» вирусоносительство всегда не про-должительно, транзиторно. Длительное носительство вирусов, более 6 мес, по суще-ству соответствует развитию хронического гепатита соответствующей этиологии (гл. 6, 8, 9).
Преобладающий патологический механизм. Определяет развитие желтушной или безжелтушной формы вирусных гепатитов. Природа желтухи при гепатитах неоднород-на, она может быть обусловлена цитолизом гепатоцитов, либо развитием холестаза . Уточнение преобладающего патологического механизма цитолиза или холестаза весьма важно для обоснования плана лечения больного, выбора наиболее рациональных тера-певтических средств.
Цитолиз гепатоцитов. Наиболее универсальный патологический механизм, зако-номерно развивающийся при вирусных гепатитах разной этиологии -А, В, С, D, Е . Сущность процессов, лежащих в его основе, неоднозначна. Он может быть обусловлен прямым цитопатическим действием вируса, например при ГА, или явиться результатом иммуноопосредованных механизмов, как при ГВ. В зависимости от степени выраженно-сти цитолиз гепатоцитов может протекать с желтухой и без желтухи, что и получило отражение на схеме.
Холестаз. Понятие прежде всего функциональное, характеризующее нарушение оттока желчи. Соответственно, в печени и крови накапливаются не только желчные пигменты (билирубинглюкурониды), как это имеет место при желтухах цитолитической природы, но и другие компоненты желчи — желчные кислоты, холестерин, экскретор-ные ферменты, а при длительном холестазе и медь. Холестаз может иметь самое раз-ное происхождение (схема 2). В зависимости от локализации первопричины дифферен-цируют внутри- и внепеченочный холестаз. Внепеченочный холестаз обусловлен обту-рацией внепеченочных желчных путей. Более сложен и вариабелен патогенез внутри-печеночного холестаза, лежащего в основе холестатических гепатитов и первичного билиарного цирроза печени. Их даже выделяют в самостоятельную, так называемую «билиарную болезнь печени» (Подымова С.Д., 1993). При вирусных гепатитах холе-стаз возникает в результате нарушения секреторной функции печеночных клеток (ге-патоцеллюлярный холестаз), причем всегда в сочетании с цитолизом. Присоединение признаков холестаза меняет картину болезни и всегда заслуживает внимания. Появ-ление желтухи, само по себе, еще не свидетельствует о развитии холестаза. Суще-ственно реже признаки холестаза выявляются при безжелтушных формах гепатита. Критерием холестаза в этом случае служат данные ультразвукового исследования пе-чени, выявление расширенных желчных протоков.
Схема 2.
Варианты холестаза
Формы болезни. Чаще встречается цитолитическая желтушная форма, которая рассматривается как типичная. Крайне редко регистрируется холестатическая жел-тушная форма. Она характеризуется развитием гепатоканаликулярного холестаза и классифицируется как атипичная. Критерием разграничения служит преобладание ци-толитического или холестатического синдромов. Промежуточной является цитолитиче-ская желтушная форма с холестатическим компонентом.
Желтушная типичная. Протекает с выраженными клиническими проявлениями ци-толитического синдрома. Объективным биохимическим маркером цитолитического про-цесса являются энзимные тесты. Сочетание желтухи с цитолитическим синдромом под-тверждает ее печеночно-клеточный характер, что имеет важное дифференциально-диагностическое значение.
На примере типичной желтушной формы особенно хорошо прослеживается циклич-ность течения вирусных гепатитов, четко разграничиваются 3 периода: преджелтуш-ный, желтушный и восстановительный. Критериями их разделения служит сначала по-явление, а затем исчезновение желтухи (по данным визуальной оценки). Пороговый уровень гипербилирубинемии, при котором появляется желтушное окрашивание покро-вов, составляет 30-35 мкмоль/л. Контроль за показателями обмена билирубина по-зволяет более точно оценить течение желтухи. Сначала гипербилирубинемия прогрес-сивно нарастает, преимущественно за счет связанной фракции. Билирубиновый пока-затель достигает 65-75%. По достижении пика, чаще сразу, реже — спустя несколько дней, уровень гипербилирубинемии начинает снижаться. К моменту исчезновения жел-тухи общее содержание билирубина в крови падает до нормального или близкого к нему уровня (20-25 мкмоль/л), уменьшается доля связанной фракции, билирубин пе-рестает обнаруживаться в моче. Появляется сначала «пестрый», а затем стабильно окрашенный кал с положительной реакцией на стеркобилин. Прекращение ахолии под-тверждается и возобновлением уробилинурии. Характерна динамика сдвигов с двумя пиками уробилинурии, разграничиваемыми длительной билирубинурией.
Восстановление желчеотделения знаменует перелом в течении гепатита, соот-ветствующий в клинике инфекционных болезней понятию кризиса. Наступление кризиса характеризуется не только уменьшением желтухи, обычно несколько запаздывающим, сравнительно с нормализацией окраски кала и посветлением мочи, но прежде всего — улучшением общего состояния больных. Быстро уменьшаются признаки интоксикации, улучшаются самочувствие, настроение, нормализуется сон, появляется аппетит, ис-чезают желудочный дискомфорт, чувство тяжести в правом подреберье, очищается язык, увеличивается диурез. Это соответствует уменьшению цитолитического процес-са. Отметим, что, сравнительно с быстрым снижением уровня билирубина в крови, динамика гиперферментемии практически всегда запаздывает. В меньшей степени на-ступление кризиса сказывается на характеристике гепатоспленомегалии.
Желтушная типичная с холестатическим компонентом. Ее отличия от типичной цитолитической желтушной формы не столь очевидны. При данной форме более посто-янны жалобы на зуд кожи, желтуха более интенсивная, кризис наступает позже. Дли-тельность желтушного периода составляет 3-4 нед, что определяет увеличение общей продолжительности болезни. Желтухе соответствует высокий уровень гипербилируби-немии с повышенным содержанием билирубинглюкуронидов. С другой стороны, интен-сивность гипертрансаминаземии относительно меньшая. Характерно отчетливое повы-шение уровня щелочной фосфатазы.
Желтушная атипичная. По своей характеристике близка к механической желту-хе, по терминологии Е.М.Тареева соответствует «холестатическому» или «холангио-литическому» гепатиту. При вирусных гепатитах наблюдается крайне редко у больных пожилого возраста. Клинические проявления свидетельствуют о нарушении желчеотде-ления на уровне внутрипеченочных желчных ходов. Причиной развития внутрипеченоч-ного холестаза может явиться повышенная проницаемость мембран гепатоцитов с воз-никновением прямых соединений с желчными капиллярами (гепатоцеллюлярный холе-стаз), а возможно и распространение вирусной инфекции на клетки холангиол (гепа-токаналикулярный холестаз). В любом случае происходит сгущение желчи, повышение ее вязкости, что дополнительно обуславливает затруднение ее отделения. Этому со-ответствует характерное для больных с атипичной желтушной формой гепатита увели-чение в крови не только связанной фракции билирубина, но и всех других компонен-тов желчи — желчных кислот, фосфолипидов, -липопротеидов, холестерина, экскре-торных ферментов. Ведущим клиническим проявлением становится желтуха, которая достигает преимущественной интенсивности и, самое главное, существенно большей продолжительности — до 30-40 дней и больше. Желтуха сопровождается упорным мучи-тельным зудом кожи, при типичной желтушной форме не достигающим такой интенсив-ности. Проявления интоксикации минимальны, поэтому зуд кожи становится ведущей, иногда единственной жалобой больных. Зуд кожи объективизируется следами расчесов на теле. Выраженному зуду соответствуют также высокие показатели экскреторных ферментов -щелочной фосфатазы и гаммаглутамилтранспептидазы. Гепатомегалия той же степени выраженности, что и при типичной форме. К особенностям атипичной фор-мы следует отнести субфебрилитет в фазу желтухи, обычно в пределах 37.0-37.5°, а также тенденцию к повышению СОЭ. При типичной желтушной форме болезни оба эти признака отсутствуют. При лабораторном обследовании больных с атипичной желтуш-ной формой обращает внимание несоответствие значительного увеличения содержания билирубина, сравнительно с невысоким повышением АлАТ (билирубин-трансаминазная диссоциация). Такое соотношение характеризует преобладание синдрома холестаза.
Безжелтушная. Наиболее полно изучена при ГА (гл.10). Соответствует полному отсутствию клинических признаков желтухи, включая не только желтушное окрашива-ние кожных покровов, но и субиктеричность склер, холурию и ахолию. Безжелтушная форма при всех вирусных гепатитах острого и, особенно, хронического течения раз-вивается чаще чем желтушная. Об этом свидетельствуют результаты целенаправленных скрининговых исследований, проводимых в эпидочагах. В клинической практике вне эпидемических очагов спорадические безжелтушные формы вирусных гепатитов большей частью остаются нераспознанными, особенно у взрослых. Так, в Нижегородском гепа-тологическом центре среди госпитализированных больных вирусными гепатитами удельный вес безжелтушных форм составил всего 2%. Такое несоответствие свиде-тельствует не только об особых трудностях диагностики безжелтушных форм вирусных гепатитов, но, полагаем, в неменьшей степени, об отсутствии должной нацеленности широких масс врачей на их распознавание. Вместе с тем, учитывая, что все вирус-ные гепатиты являются антропонозами, больные, взрослые и дети, остающиеся в кол-лективах, становятся важнейшими источниками поддержания высокого эпидемического потенциала.
Клинические проявления безжелтушной формы гепатита в известной мере близки преджелтушной фазе болезни. Больные отмечают слабость, головные боли, нарушение сна, быструю утомляемость. Дети начинают капризничать. Как и в преджелтушном пе-риоде, с первых дней болезни ухудшается аппетит, появляются чувство горечи во рту, неприятные ощущения, иногда боли в подложечной области, тошнота, реже рво-та. Характерна обложенность языка, реже наблюдается дисфункция кишечника — за-держка или, наоборот, послабление стула. Все симптомы большей частью выражены нерезко, что, собственно, и определяет позднюю обращаемость к врачу. Объективные данные при безжелтушных формах ограничиваются в основном увеличением печени, иногда в сочетании с увеличением селезенки. При острых вариантах печень мягкой консистенции, чувствительна к пальпации. Увеличение селезенки в основном уста-навливается по данным перкуссии.
Тяжесть болезни. В клинической практике до настоящего времени нет единых подходов к оценке тяжести острых вирусных гепатитов. Этим определяется широкий диапазон данных о частоте тяжелых форм гепатитов, публикуемых в литературе. Со-гласно данным НИИ вирусологии им. Д.И.Ивановского, и это совпадает с нашими ма-териалами, число таких больных не превышает 3%. При острых вирусных гепатитах преимущественная тяжесть течения регистрируется при ГВ и FD. Доля тяжелых форм при ГА, ГС, ГЕ (за исключением беременных женщин) существенно меньшая. При оцен-ке тяжести болезни, разграничении легких, среднетяжелых и тяжелых форм болезни, нередко учитывают длительность желтушного периода и общую продолжительность бо-лезни. Но это ретроспективные показатели, а оценка тяжести, установление формы болезни важны для проспективного обоснования терапевтической программы. Поэтому тяжесть состояния больного важно оценить уже на этапе первичного осмотра. При этом учитываются степень выраженности синдрома интоксикации, наличие геморрагий, возможные отягощающие факторы, а также некоторые лабораторные показатели.
Синдром общей интоксикации. Понятие интоксикации — сугубо клиническое. Оно соответствует клиническим проявлениям реакции организма на накопление и циркуля-цию токсинов. В отличие, например, от желтухи, интенсивность которой в значи-тельной мере соответствует уровню гипербилирубинемии, степень выраженности ток-сикоза можно оценить только клинически. В инфекционной клинике учет синдрома ин-токсикации традиционно служит важнейшим критерием характеристики состояния боль-ных и оценки тяжести болезни. Наличие и степень выраженности синдрома интоксика-ции основывают на детальном анализе жалоб больных (слабость, потливость, повы-шенная утомляемость, отсутствие аппетита, поташнивание, рвота, головные боли, головокружение, «мушки» перед глазами, нарушение сна). Информативны угнетенное состояние, вялость, адинамия, лабильность настроения, у детей плаксивость. В це-лях регламентации оценки синдрома интоксикации в нашей клинике был принят вкла-дыш в историю болезни с перечнем основных симптомов, в котором фиксировалась их ранговая оценка (++, +, -). Такая практика способствовала более объективному разграничению тяжелых и среднетяжелых, среднетяжелых и легких форм гепатита.
Геморрагический синдром. Достигает наибольшей степени выраженности при фульминантной форме вирусных гепатитов (гл.7, 11). При некомагенных формах тяже-лого течения наблюдаются только мелкие единичные кровоизлияния в кожу и конъюнк-тиву, кровоточивость десен, необильные носовые, маточные кровотечения, микроге-матурия. Их выявление всегда требует расспроса больных и детального осмотра кожи и слизистых оболочек, исследования мочи. Редко отмечаются признаки диапедезного кишечного кровотечения. В диагностике геморрагического синдрома важны также ре-зультаты эндотелиальных функциональных проб (симптомы «щипка», «жгута»). При легкой форме гепатита любые признаки геморрагического синдрома отсутствуют.
Отягощающие факторы. Могут определить преимущественную тяжесть течения ви-русных гепатитов разной этиологии (гл. 5, 8, 9, 10, 11). Отягощающие факторы наиболее полно изучены при ГВ (табл. 13). К ним следует отнести широкий круг экологических факторов, развитие микст-гепатитов и др., которые потенциально мо-гут способствовать более тяжелому течению вирусных гепатитов. Отягощение премор-бидного фона может быть связано с сопутствующими хроническими заболеваниями (им-мунодефицитные состояния, системные заболевания крови, сахарный диа-бет,туберкулез), злоупотреблением алкоголем, наркоманией, беременностью. Преиму-щественная тяжесть течения гепатита у беременных женщин наиболее полно изучена при HEV-инфекции (гл. 11). Однако в гиперэндемичных регионах она устанавливается и при гепатитах иной этиологии. Так, в Узбекистане в 1986-87 гг, наиболее небла-гополучных по ГВ, суммарная смертность от всей группы вирусных гепатитов среди женщин детородного возраста (20-29 лет) была в 5-7 раз выше, чем среди мужчин того же возраста (Шарапов М.Б., 1995). Должны учитываться также физическая ак-тивность и несоблюдение диеты в начальном периоде болезни, неадекватная терапия, в частности неоправданный прием различных медикаментов, развитие лекарственной болезни, присоединение острых интеркуррентных заболеваний. Определенное значение имеет учет возраста заболевших. В педиатрической практике широко известна пре-имущественная тяжесть течения ГВ у детей первого года жизни, особенно недоношен-ных и ослабленных другими инфекциями. Более тяжелое течение гепатита отмечается и среди лиц пожилого возраста. Роль отягощающих факторов не всегда очевидна и в каждом конкретном случае требует детального всестороннего анализа.
Лабораторные критерии оценки тяжести. В более ранний период при оценке тя-жести вирусных гепатитов значение придавали практически всем рутинным диагности-ческим тестам -энзимным, пигментным, белковым. По традиции прежних лет и в со-временной клинической практике нередко рекомендуется уровень гипербилирубинемии до 85 мкмоль/л рассматривать как критерий установления легких, до 170 мкмоль/л — среднетяжелых и более высокие показатели — тяжелых форм гепатита. Многолетние материалы нашей клиники, основанные на результатах комплексного изучения показа-телей обмена билирубина у 700 больных ГА и ГВ, свидетельствуют о том, что эти критерии весьма условны. У многих больных уровень гипербилирубинемии не характеризует тяжесть течения болезни. Несоответствие особенно очевидно при жел-тушных формах гепатита, протекающих с холестатическим компонентом.
В наших исследованиях была также показана малая прогностическая информа-тивность энзимных тестов. У 585 больных вирусными гепатитами разной тяжести изу-чался широкий комплекс сывороточных ферментов (АлАТ, АсАТ, Ф1ФА, уроканиназа). Достоверных различий в результатах обследования больных с легкой и среднетяже-лой, а также тяжелой и среднетяжелой формами гепатита не установлено.
Недостаточно надежна оценка тяжести гепатита по данным белковых проб, в частности результатам определения сулемового титра. Значительное его снижение (меньше 1.5 мл) соответствует выраженной диспротеинемии и косвенно подтверждает тяжесть болезни. Однако столь выраженные изменения сулемового титра возникают в более поздние сроки, при первичном обследовании больных они фиксируются крайне редко, а менее существенные мало показательны.
Из числа различных лабораторных тестов в оценке тяжести вирусных гепатитов наиболее информативен контроль за показателями свертывающей системы (Шувалова Е.П., Рахманова А.Г., 1996). В нашей практике учитывалось содержание прокоагу-лянтов — протромбина (фактор II), проакцелерина (фактор V) и проконвертина (фак-тор VII). Исследования, проведенные у 416 больных острым гепатитом В, подтверди-ли существенные различия в результатах, полученных при разной тяжести болезни (рис. 3, Ждакова И.В.).
Показательна и суммарная оценка аминокислотного спектра крови путем вычис-ления коэффициента азотистого баланса (соотношение содержания аминокислот с раз-ветвленной цепью — валин, лейцин, изолейцин и ароматических — тирозин, фенилала-нин). При обследовании 315 больных острым ГВ данный коэффициент при тяжелой фор-ме болезни составил в среднем 0.6, при среднетяжелой — 0.79 и легкой -1.16 при норме — 1.28 (Орзикулов А.О., 1991).
Течение инфекционного процесса. Оценка течения инфекционного процесса при вирусных гепатитах представляет важнейший критерий классификации, имеющий опре-деляющее прогностическое значение. Разграничивают острое (циклическое или про-гредиентное) течение и хроническое течение.
Острое циклическое. Представляет оптимальный вариант течения инфекции с быстрым, в пределах 1-1.5 мес, прекращением репликации вируса, его элиминацией и полной санацией организма. Этот вариант характеризует благоприятной исход в вы-здоровление. Такое течение инфекционного процесса рассматривают как саморазрешающееся (в зарубежной литературе — self limited benign liver disease), свидетельствующее об отсутствии угрозы хронизации. Вместе с тем, при циклическом варианте возможно развитие тяжелой и даже особотяжелой формы болезни. Цикличе-ское течение инфекционного процесса наблюдается при вирусных гепатитах разной этиологии. При некоторых (гепатиты А, Е) циклическое течение является основным, при других (гепатиты В, С, D) — представляет один из возможных вариантов.
Рис. 3. Кривые распределения содержания протромбина при разной тяжести острого гепатита В
Острое прогредиентное. Прогностически менее благоприятно. Фаза активной репликации вируса сохраняется в течение 1.5-3 мес. Дальнейшее течение инфекцион-ного процесса неоднозначно. Оно может завершиться прекращением активной реплика-ции вируса, санацией организма — т.е. исходом в выздоровление. С другой стороны, у определенной части больных с прогредиентным течением инфекционного процесса происходит трансформация острого гепатита в хронический. В этом случае прогреди-ентное течение инфекционного процесса соответствует стадии, предшествующей раз-витию хронического гепатита. Возможно раннее его установление позволяет заблаго-временно прогнозировать угрозу хронизации, что имеет принципиально важное значение для проведения превентивной терапии, направленной на ее предупреждение. Про-гредиентное течение в основном наблюдается при вирусных гепатитах с парентераль-ным механизмом заражения — В, С, D. При гепатитах А и Е иногда отмечают затяжное течение, однако практически всегда заканчивающееся выздоровлением.
Установление прогредиентного течения инфекционного процесса при сывороточ-ных гепатитах требует обязательного контроля за специфическими маркерами возбу-дителей, причем теми из них, которые характеризуют репликативную активность ви-руса — вирусной ДНК (РНК), антигенными маркерами. Контроль за неспецифическими показателями, характеризующими функциональное состояние печени, в частности АлАТ, сам по себе, для этой цели недостаточен. Их динамика позволяет оценить ход репаративных процессов в печени, завершенность или незавершенность цитолиза ге-патоцитов, но не характеризует течение инфекционного процесса. Приходится учиты-вать, что затяжное течение болезни, о чем свидетельствуют повышение АлАТ и от-клонения других неспецифических тестов, не обязательно соответствует прогреди-ентному течению инфекционного процесса. Эти понятия всегда следует разграничи-вать. Во избежание ошибок и возникла необходимость в разной терминологии — за-тяжное течение болезни и прогредиентное течение инфекционного процесса.
Хроническое. Устанавливается при продолжении инфекционного процесса с от-сутствием санации организма на протяжении 6 мес и больше. Регистрируется исклю-чительно при сывороточных гепатитах В, С, D. У таких больных происходит транс-формация острого вирусного гепатита в хронический. Такой временной критерий со-ответствует Международной классификации болезней печени (гл. 6).
Патоморфология печени. Внедрение в клиническую практику прижизненной пунк-ционной биопсии печени явилось важнейшим этапом становления современной гепато-логии, позволившим глубже оценить патоморфологические изменения, развивающиеся при разных заболеваниях, по существу выделить группу болезней печени. Пункцион-ная биопсия стала практически обязательным компонентом комплексного обследования больных с патологией печени (Логинов А.С. и др., 1996; Серов В.В., 1996). Боль-шое внимание традиционно уделяют патоморфологическим изменениям в печени, осо-бенно в классификации хронических форм вирусных гепатитов. Морфологический кон-троль биоптатов позволил получить важную информацию об особенностях патологических изменений, развивающихся при вирусных гепатитах А, В, С, D, Е в разные фазы развития инфекционного процесса ( Серов В.В., 1994; Scheuer P.J., 1994; Sherlock Sh., Dooley J., 1996 и др.). Так, при острых вирусных гепатитах выявление пятнистого некроза печени соответствует адекватной иммунной реакции, направленной на уничтожение вируссодержащих клеток и купирование инфекционного процесса. L.Bianchi (1996) его даже характеризует как «искоренитель». Соответст-вующие материалы приведены в последующих главах при обсуждении особенностей мор-фогенеза при гепатитах разной этиологии. Здесь ограничимся перечнем основных патоморфологических изменений, которые с разной частотой и разной значимостью мо-гут регистрироваться при острых и хронических формах вирусных гепатитов (схема 3). Наибольшее практическое значение имеет уточнение обширности и характеристики некроза печени (фокальный, пятнистый, зональный, мостовидный, милиарный, лобу-лярный, портальный, перипортальный, субмассивный, массивный).
Схема 3
Как показано на схеме, наряду с некробиотическими процессами — некрозом гепатоцитов разной обширности, патоморфологические изменения в печени при вирус-ных гепатитах могут быть обусловлены и другими причинами. В литературе последних лет обсуждается, в частности, возможное значение ускоренного апоптоза печеночных клеток (Watson A.J.M., 1997). Сам термин «апоптоз» восходит к временам Древней Греции и фигурально понимается как «осенняя потеря листьев», т.е. соответствует идее физиологической инволюции жизни. Современную концепцию апоптоза как стерео-типной формы «запрограммированной смерти клеток», «молчаливого исхода клеток» сформулировали в 60-70 -е годы R.Lockshin, A.Willie, J.Kerr, A.Currie. Широко проводившиеся исследования позволили разработать электронно-микроскопические критерии оценки процессов апоптоза, установить их иммуногенетическую координацию (Bar P.R., 1996; Losser M-R, Payer D., 1996; Novak J., 1996). Имеются данные, свидетельствующие, что вирусы гепатитов при хроническом течении инфекции ускоря-ют процессы апоптоза, что приводит к сокращению жизни гепатоцитов. Этот механизм может в значительной мере способствовать хронизации инфекционного процесса, оп-ределять темпы прогрессирования патоморфологических изменений в печени. Получе-ны, в частности, доказательства роли дисрегуляции апоптоза в онкогенезе индуци-рованной HBV- и HCV-гепатоцеллюлярной карциномы (гл. 6, 9).
При хроническом течении сывороточных гепатитов первостепенное значение имеет оценка мезенхимальной реакции, в частности процессов фиброзирования пече-ни. Такая характеристика, особенно в условиях динамического наблюдения, важна для прогнозирования угрозы формирования цирроза печени. В этих целях, наряду с морфологическими исследованиями биоптатов печени, используют и неинвазивные ме-тоды контроля, позволяющие сократить число повторных пункций печени. В последние годы наибольшее признание в этом отношении получил учет динамики содержания в крови пептида Ш типа проколлагена (Р-Ш-Р) и гиалуроновой кислоты (Тгеро С. et al., 1994; Roberts S. et al., 1997; Savada A. et al., 1997; Takamatsu S. et al., 1997; Tong M. et al., 1997; Verban H. et al., 1997; Watane A.A. et al., 1997). Информативность контроля за АлАТ в оценке фиброзирования печени весьма относи-тельна (Mathurin P. et al., 1997).
При вирусных гепатитах, как уже было отмечено, важен контроль за морфоло-гическими критериями холестаза. Холестатический компонент возможен практически при всех вирусных гепатитах (гл. 5, 6, 8, 9, 10, 11).
В гепатологической литературе широко обсуждаются априорные трудности мор-фологической оценки биоптатов печени в связи с очень небольшим объемом исследуе-мого материала, не обязательно характеризующим изменения печени в целом (Sher-lock Sh., Dooley J., 1996). Наиболее информативна не «слепая», а прицельная пункционная биопсия печени, требующая ее сочетания с лапароскопией (Cardi M. et al., 1997). Кроме всего прочего, она позволяет уменьшить число осложнений, свя-занных с самой техникой биопсии (Glaser J., Pausch J., 1995). Трудности трактов-ки результатов исследования биоптатов печени подтверждаются неоднозначными оцен-ками одного и того же препарата, которые дают разные морфологи. В целях регла-ментации оценки патоморфологических изменений в печени рекомендовано рассчиты-вать так называемый «Индекс гистологической активности» (Histological activity index), включающий интегральную ранговую характеристику внутриклеточного и лобу-лярного некроза, портального воспаления и фиброзирования (Knodell, 1981; Desmet 1994; Ishak 1995).
Однако и такая система регламентированной интегральной оценки, как показа-ли специально проведенные контрольные исследования, не всегда обеспечивает пре-имущественную надежность патогистологического контроля (Bedossa P. et al., 1996). При прогредиентном и хроническом течении инфекционного процесса дополни-тельные затруднения могут возникнуть при проведении морфологических исследований непосредственно по окончании курса лечения (гл. 6). В этом случае временное улучшение с уменьшением воспалительных изменений в печени может привести к неоп-равданной либерализации оценки. Поэтому выявленные в печени морфологические из-менения могут быть правильно оценены в обязательном сопоставлении с динамикой клинических данных и результатов лабораторных исследований, прежде всего специ-фических маркеров вирусов-возбудителей. Наиболее информативен морфологический контроль, включающий определение вирусной ДНК (РНК) и антигенов вирусов в цито-плазме и ядрах гепатоцитов. Повторные ультрасонографические исследования печени могут иметь лишь вспомогательное значение при выполнении прицельной биопсии пе-чени, не заменяя морфологические (инвазивные) методы контроля (Cardi M. et al., 1997).
