Язвенная болезнь
Эпидемиология
Точные эпидемиологические данные о частоте и распространенности язвенной болезни отсутствуют. Согласно данным различных исследований, в США на протяжении жизни каждый 10-й мужчина и каждая 20-я женщина имеют язвенную болезнь. По всей видимости, распространенность и частота болезни имеют тенденцию к снижению. Раньше язвенная болезнь чаще встречалась у мужчин, чем у женщин (4 :1). Вряд ли нынешнее изменение соотношения до 2 :1 связано с уменьшением уровня заболеваемо-сти у мужчин и стабильным уровнем заболеваемости у женщин. Количество госпитали-заций по поводу язвенной болезни желудка не изменилось, но резко снизился уро-вень госпитализаций по поводу неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Частота осложнений язвенной болезни — перфораций и кровотечений — оста-лась прежней. Смертность, связанная с язвенной болезнью желудка и двенадцатипер-стной кишки, снизилась на 60-75 % у мужчин, но мало изменилась у женщин. В боль-шинстве случаев причиной смерти остается кровотечение.
Некоторые хронические заболевания часто повышают риск развития язвенной болезни, например хронические обструктивные заболевания легких, цирроз печени, а также заболевания почек.
Признаки и симптомы
Классическим симптомом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки является жгучая боль в эпигастрии, начинающаяся через 1 -3 ч после еды и уменьшающаяся после приема антацидов или пищи. Но в целом симптомы, связанные с язвенной бо-лезнью, могут быть самыми разнообразными: от полного отсутствия боли до класси-ческого болевого синдрома, описанного выше.
Данные объективного обследования мало способствуют диагностике язвы, но необходимы для исключения других причин абдоминальных болей (опухолей, нейропатических и костно-мышечных болей) и выявления осложнений язвенной болезни (кровотечения, перфорации, стеноза).
Дифференциальный диагноз
Диспептические расстройства — самые частые жалобы, с которыми пациент обращается к врачу. Поскольку многие заболевания сопровождаются подобными расстройствами, необходимо тщательно провести дифференциальную диагностику. Поста-новка диагноза подробнее разбирается в разделе «Клиническое обследование».
Терапия
Целью терапевтических мероприятий при неосложненной язвенной болезни явля-ется: снижение болевого синдрома, стимуляция заживления язвы, профилактика реци-дивов язвы и ее осложнений. Наряду с приемом противоязвенных препаратов больному необходимо прекратить курение и отказаться от применения нестероидных противо-воспалительных препаратов. Не доказан положительный эффект ограничений в питании и назначения щадящих диет.
В последнее десятилетие резко увеличилось число противоязвенных препаратов. Фундаментальные исследования механизмов секреции кислоты привели к созданию препаратов, снижающих кислотность. Изучение защитных механизмов желудка способ-ствовало появлению группы препаратов, повышающих защиту слизистой оболочки без влияния на секрецию кислоты в желудке. Кроме того, выявление роли Helicobacter pylori в патогенезе язвенной болезни привело к разработке методов антибиотикоте-рапии, направленной против этого микроорганизма.
Ингибиторы кислоты / Нейтрализующие препараты
Антациды. Первыми препаратами, ускоряющими процесс заживления язвы, были антациды, снижающие кислотность желудочного сока. Они имеют много недостатков, к которым относятся необходимость частого приема, нарушение моторики кишечника (диарея, стимулированная магнием, или запоры, вызванные алюминием) и связывание фосфатов солями алюминия. В связи с применением Н2-антагонистов антацидные пре-параты отошли на второй план при лечении язвенной болезни.
Ну антагонисты. Как упоминалось ранее, существует три основных стимулятора обкладочных клеток: гастрин, ацетилхолин, гистамин. Имеются антагонисты каждого из этих биологически активных веществ, но наиболее эффективными оказались анта-гонисты Н2-гистаминовых рецепторов. Н2-антагонисты снижают как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты. Обычно используются такие препараты, как циме-тидин, ранитидин, фамотидин и низатидин. Важнейшее значение в патогенезе разви-тия язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеет секреция кислоты в ночное время. С учетом этого можно заменить многоразовые дневные приемы препаратов на одноразовый прием перед сном. Через 4 нед после применения Н2-антагонистов за-живление дуоденальных язв наблюдается приблизительно в 80 % случаев, а при от-сутствии лечения — только в 40 %. Применение этих препаратов в соответствующих дозах дает минимальный побочный эффект. Наиболее часто осложнения связаны с пе-редозировкой Н2-антагонистов (в основном, циметидина) и приводят к нарушениям метаболизма препаратов из-за повреждения цитохрома Р450 в печени. Хроническая передозировка может приводить к гинекомастии, расстройствам сознания; чаще по-добные нарушения наблюдаются у пожилых людей, страдающих печеночной или почечной недостаточностью.
Простагландины. Коммерческие препараты аналогов простагландинов (мизопростол), также как и циметидин, эффективны для заживления дуоденальных язв. В некоторых случаях, особенно при воспалении гастродуоденальной слизистой оболоч-ки, вызванном нестероидными противовоспалительными препаратами, простагландины могут быть более действенны, чем Н2-антагонисты. Основными побочными эффектами являются диарея и сокращение матки, которое при беременности может привести к выкидышу.
Ингибиторы Н+,К+-АТФазы. Как упоминалось ранее, основным ферментом, отве-чающим за выработку водородных ионов, является Н+,К+-АТФаза обкладочных клеток. Главный препарат из ингибиторов данного фермента — омепразол (производное бензи-мидазола), который предотвращает активацию Н+,К+-АТФазы ковалентным связыванием с дисульфидными группами. В настоящее время это наиболее сильный ингибитор секре-ции кислоты в желудке. Выраженная гипохлоргидрия вследствие применения омепразо-ла часто сочетается с гипергастринемией, клиническая значимость которой при этом пока не очень понятна. Первоначально эти препараты рассматривались в качестве резервных для лечения больных с язвенной болезнью, рефрактерной к Н;-антагонистам, или больных с синдромом Золлингера-Эллисона, но в последнее время их применяют для сокращения сроков лечения дуоденальных язв.
Аитихолинергические препараты. Неселективные антихолинергические препараты имеют второстепенное значение в лечении язвенной болезни, когда используются са-мостоятельно, т. к. они слабо угнетают секрецию кислоты. Кроме того, у них много побочных эффектов.
Препараты, не влияющие на кислотность
Сукральфат. Это смесь сульфатированных дисахаридов. Препарат стимулирует заживление язвы и по клиническому эффекту сопоставим с Н2-антагонистами. Точные механизмы действия неизвестны, хотя предполагается, что он усиливает защитный гастродуоденальный барьер.
Коллоидный висмут. Препараты коллоидного висмута стимулируют заживление язвы и по эффекту сопоставимы с Н2-антагонистами. Наблюдаемый антибактериальный эффект этих препаратов в отношении Helicobacter pylori способствует ремиссии яз-венной болезни, которая иногда даже более продолжительна, чем при применении Н2-антагонистов.
Антибиотики. Эффективное лечение против Helicobacter pylori (отсутствие микроорганизма в течение 4-х нед после окончания лечения) значительно снижает вероятность рецидива язвенной болезни. Стандартная терапия включает применение комбинации из трех препаратов: метронидазола, амоксициллина или тетрациклина и препаратов висмута — в течение 7-10 дней. Такая терапия приводит к положительному эффекту более чем в 85 % случаев. Однако комплексное применение этих препаратов часто осложняется побочным эффектом антибиотиков (тошнота, диарея, колит, вызванный Clostridium difficile). В последнее время стараются уменьшить число этих препаратов при лечении. Другая комбинация включает высокие дозы омеп-разола в сочетании с одним антибиотиком (амоксициллином), но целесообразность использования такой схемы пока не подтверждена сравнительными исследованиями.
Хирургическое лечение язвенной болезни
Существуют определенные показания для хирургического лечения язвенной бо-лезни: желудочно-кишечное кровотечение, не поддающееся консервативному лечению; непроходимость пилорического от дела желудка; перфорация или малигнизация язвы. Другими возможными показаниями являются периодические небольшие кровотечения, пенетрирующая язва или полное отсутствие эффекта от консервативного лечения. Хи-рургические операции включают: резекцию антрального отдела желудка в сочетании с ваготомией, ваготомию в сочетании с пилоропластикой и высокую селективную ваго-томию. Цель всех этих операций — уменьшение стимуляции секреции кислоты. Вагото-мия снижает холинергическую регуляцию желудка и чувствительность париетальных клеток к гастрину, а резекция антрального отдела приводит к удалению основного источника гастрина. Тип операции выбирается с учетом специфических признаков при оценке локализации язвы.
Синдром Золлингера-Эллисона
Гиперсекреция кислоты в желудке и тяжелое течение язвенной болезни являются основными симптомами синдрома Золлингера-Эллисона, при котором происходит чрезмерное выделение гастрина из G-клеточной эндокринной опухоли (гастриномы). Кроме стимулирующего воздействия на секрецию кислоты, гастрин обладает выражен-ным трофическим действием на ткани желудочно-кишечного тракта. Гастрин усиливает синтез ДНК и белков в клетках слизистой оболочки желудка и в клетках других тка-ней. Гипергастринемия при синдроме Золлингера-Эллисона вызывает два синергиче-ских эффекта: (1) гиперстимуляцию париетальных клеток Желудка, и как следствие, увеличение секреции кислоты и (2) увеличение количества секретирующих париеталь-ных клеток. Гиперсекреция кислоты при гастриноме приводит к таким клиническим проявлениям, как язвенная болезнь и диарея.
Клинические проявления
Клиническая картина при синдроме Золлингера-Эллисона в основном связана с гиперсекрецией кислоты и ее последствиями. Более чем у 90 % пациентов с гастри-номой наблюдается развитие язв в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Клинические проявления язвы в данном случае не отличаются от таковых при «добро-качественной» язве, но язвы хуже поддаются лечению. Как и при обычной язвенной болезни, язвы у пациентов с синдромом Золлингера-Эллисона, как правило, одиноч-ные и чаще локализуются в проксимальном отделе двенадцатиперстной кишки (75 %). Однако при гастриномах язвы могут локализоваться и в дистальном отделе двенадца-типерстной кишки (14 %), а также в тощей кишке (11 %). Язвенная болезнь, рефрак-терная к стандартной терапии, рецидивирующие язвы после предшествующей хирурги-ческой операции, диарея или такие осложнения, как стенозы, перфорация или крово-течения, должны насторожить врача в отношении синдрома Золлингера-Эллисона. Эзо-фагальные симптомы, вызванные кислотным рефлюксом, наблюдаются более чем у двух третей больных с синдромом Золлингера-Эллисона.
Кроме пептических язв, другим общим проявлением синдрома Золлингера-Эллисона является диарея. Диарея встречается более чем у половины больных с га-стриномой и может предшествовать диагностике синдрома Золлингера-Эллисона многие годы. Патогенез диареи сложный, но в основном связан с гиперсекрецией желудочно-го сока, поскольку при постоянном удалении желудочного сока через зонд или угне-тении секреции желудочного сока наступает значительное улучшение состояния. В некоторых случаях причиной диареи является большой объем желудочного секрета, достигающий нескольких литров в день. Кроме того, причиной диареи может быть инактивация панкреатических ферментов высокой кислотностью желудочного сока, что приводит к стеаторее и мальдигестии. Из-за снижения рН в тонкой кишке происходит повреждение ее слизистой оболочки, что приводит к уплощению кишечных ворсинок и синдрому мальабсорбции, напоминающему спру. В кислой среде плохо растворяются желчные кислоты, поэтому при синдроме Золлингера-Эллисона нарушается эмульгиро-вание жиров, а вследствие этого — всасывание витамина В^ и других жирораствори-мых веществ и витаминов. Возможно, что гипергастринемия непосредственно повышает секрецию калия и снижает абсорбцию натрия и воды в тонкой кишке, что ведет к «секреторной» диарее. При синдроме Золлингера-Эллисона секреторная диарея может также встречаться в сочетании с гиперсекрецией других гормонов, например вазоак-тивного интестинального полипептида.
Двадцать пять процентов больных с гастриномой имеют синдром множественных эндокринных неоплазий 1-го типа (МЭН-1). При этом аутосомно-доминантно наследуе-мом, генетическом нарушении часто поражаются паращитовидные железы, поджелудоч-ная железа, гипофиз и, реже, надпочечники и щитовидная железа. При МЭН-1 основ-ной причиной смертности являются последствия синдрома Золлингера-Эллисона (ос-ложнения язв и операций на желудке и поджелудочной железе).
Гиперпаратиреоидизм и, как следствие, гиперкальциемия, имеют прямое стимулирующее влияние на секрецию кислоты в желудке, что обнаруживается также у больных с синдромом Золлингера-Эллисона и МЭН-1. Известно, что внутривенное вве-дение кальция и у здоровых людей стимулирует секрецию кислоты. Кроме того, как in vivo, так и in vitro было показано, что кальций стимулирует высвобождение га-стрина из G-клеток и гастрином. Известно, что устранение гиперкальциемии за счет удаления паращитовидных желез приводит к снижению как базальной секреции кисло-ты, так и уровня гастрина в крови у больных с гастриномой при МЭН-1. Таким обра-зом, нормализация обмена кальция может играть важную роль в лечении этой группы больных.
Локализация опухоли
Если в ранних исследованиях отмечалось, что гастринома чаще локализуется в поджелудочной железе, то новые диагностические возможности, используемые в том числе и при хирургических вмешательствах, показали возможную локализацию гастри-ном вне кишечника и поджелудочной железы. Установлено, что более 80 % гастрином расположены в анатомической области, известной как «треугольник гастриномы». Границами треугольника являются: место слияния пузырного и общего желчного про-токов — сверху; точка между средней и нижней третями двенадцатиперстной кишки — снизу; и область соединения головки и тела поджелудочной железы — медиально. При внепанкреатической локализации гастрином они все чаще наблюдаются в двенадцати-перстной кишке (более 40 %).
Дифференциальная диагностика
Главным признаком синдрома Золлингера-Эллисона является гипергастринемия. Это вызывает необходимость исследования гастрина сыворотки крови при многих кли-нических состояниях (табл. 3-1). Средний уровень гастрина у здоровых людей и у больных с обычной язвенной болезнью, как правило, меньше 150 пг/мл. Уровень га-стрина у больных с синдромом Золлингера-Эллисона значительно выше. Повышенный уровень гастрина наблюдается также и при других заболеваниях (табл. 3-2). Наибо-лее частая причина гипергастринемии — атрофия фундальной слизистой оболочки же-лудка, так как кислота желудочного сока является основным ингибитором высвобож-дения гастрина. Поэтому ее отсутствие приводит к неугнетаемой секреции гастрина, гиперплазии антральных G-клеток и гипергастринемии, что наблюдается часто при пернициозной анемии (более 75 % больных). Уровень гастрина при этом заболевании почти такой же, как при гастриномах, и достигает значений более 1000 пг/мл. Хро-нический атрофический гастрит и карцинома желудка также являются состояниями, протекающими с гипо- и ахлоргидрией и гипергастринемией.
Направления лечения
Существует два основных направления лечения больных с синдромом Золлигера-Эллисона: ликвидация гиперсекреции кислоты в желудке и лечение злокачественной опухоли. За последние тридцать лет мнения относительно главных задач лечения из-менились. Раньше для предотвращения возможного летального исхода от язвенной бо-лезни единственно эффективным методом лечения считалась гастрэктомия. Внимание к удалению опухоли было гораздо меньше, поскольку многие больные умирали от ослож-нений язвенной болезни раньше, чем появлялись опасные для жизни нарушения, свя-занные с самой опухолью. Появление возможности высоко эффективного антисекретор-ного лечения, например Н2-антагонистами и антагонистами Н+,К+-АТФазы, значительно уменьшило смертность, вызванную осложнениями язвы. В этих случаях главной причи-ной смертности при синдроме Золлингера-Элиссона становится метастазирование опу-холи. Раннее выявление и удаление опухоли в настоящее время стали основой лече-ния.
ТАБЛИЦА 3-1. В КАКИХ СЛУЧАЯХ НЕОБХОДИМО ИССЛЕДОВАТЬ УРОВЕНЬ ГАСТРИНА У БОЛЬНЫХ С ПЕПТИЧЕСКОЙ ЯЗВОЙ
При множественных язвах
При язвах необычной локализации
При язвах, сочетающихся с тяжелым эзофагитом
При язвах, не поддающихся лечению, с частыми обострениями
Перед хирургическим лечением язвы
При семейном анамнезе язвенной болезни
При рецидивах язвы после хирургического лечения
При базальной гиперхлоргидрии
При необъяснимой диарее и стеаторее
При гиперкальциемии
При выявлении семейного анамнеза по опухолям гипофиза, паращитовидных желез, островков Лан-герганса поджелудочной железы
При выявлении гипертрофированных складок слизистой оболочки желудка или двенадцатиперстной кишки
Терапевтическое лечение. Основной целью консервативного лечения при син-дроме Золлингера-Эллисона является ликвидация гиперсекреции желудочного сока. Развитие фармакологии, в частности появление Н2-антагонистов, значительно помог-ло в достижении этой цели.
Циметидин — первый из этой группы препаратов, являющийся очень эффективным для снижения гиперсекреции кислоты и заживления язв; причем положительный эффект наблюдается более чем у 80 % больных с синдромом Золлингера-Эллисона. Однако че-рез какое-то время этим больным необходимо увеличение дозы и частоты приема пре-парата. Для достижения лучших результатов в качестве дополнительного лечения ис-пользуются и антихолинергические препараты, хотя они имеют побочные эффекты. Ос-новное значение имеют Н2-антагонисты более сильного и продолжительного действия, такие как ранитидин и фамотидин.
В настоящее время для лечения синдрома Золлингера-Эллисона стали применять производные бензимидазола и, прежде всего, омепразол. Как упоминалось ранее, это наиболее сильный ингибитор секреции соляной кислоты, который ковалентно связыва-ется с Н+,К+-АТФазой — ферментом, отвечающим за продукцию ионов Н+ париетальными клетками. Препарат способствует снижению кислотности желудочного сока, уменьше-нию диспептических расстройств и ускорению заживления язв даже у больных с гаст-риномой. Выраженная активность, большая продолжительность действия, отсутствие побочных эффектов позволяют применять производные бензимидазола наравне с други-ми средствами лечения больных с синдромом Золлингера-Эллисона.
Таблица 3-2. ГИПЕРГАСТРИНЕМИЯ: ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА
Гипохлоргидрия или ахлоргидрия при пернициозной анемии или без нее
Повышенный тонус антрального отдела желудка
Гиперплазия G-клеток
Почечная недостаточность
Резекция больших отделов тонкого кишечника
Обструкция выходного отдела желудка
Прочие: ревматоидный артрит, витилиго, диабет, феохромоцитома
Известно, что сильным ингибитором секреции кислоты желудочного сока и вы-свобождения гастрина является соматостатин. Биохимически стабильный аналог сома-тостатина — октреотид — также иногда используется для лечения гастрином, хотя и с неоднозначными результатами. Этот препарат применяется редко и не относится к группе основных лекарственных средств при лечении синдрома Золлингера-Эллисона.
Хирургическое лечение. До появления сильных антисекреторных препаратов ме-тодом выбора для лечения синдрома Золлингера-Эллисона была гастрэктомия. С появ-лением этих препаратов необходимость в гастрэктомии практически отпала, хотя иногда этот метод может быть применен в случаях, когда не удается удалить гаст-риному и когда консервативная терапия не эффективна или пероральный прием препа-ратов невозможен.
Основной способ хирургического лечения синдрома Золлингера-Эллисона — это осторожное удаление опухоли. Ранее вероятность полного излечения после иссечения опухоли не превышала 10 %. Однако в настоящее время положительные результаты на-блюдаются более чем в 30 % случаев. Новые возможности диагностики позволяют не только уменьшить вероятность безуспешных операций у больных гастрином с метаста-зами, но также обнаружить опухоли внепанкреатической локализации.
Хирургическое вмешательство при синдроме Золлингера-Эллисона должно вклю-чать обнаружение и удаление узелков опухолей. Необходимо осторожное обследование всей поджелудочной железы и окружающих тканей. Кроме того, необходима тщательная оценка слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки либо с помощью дуоденотомии, либо ее эндоскопии во время операции. Любые опухоли, обнаруженные в области под-желудочной железы, должны быть вылущены, а локализованные в других областях — иссечены с большой тщательностью.
Больные с гастриномой при синдроме МЭН-1 представляют более сложную про-блему для хирурга: из-за множественности опухолей и их внепанкреатической лока-лизации оперативное лечение практически невозможно. Хотя это спорный вывод, но диагноз «синдром МЭН-1» закрывает вопрос о хирургическом лечении, если только опухоль не одиночная. Существует мнение, что хирургическое лечение необходимо проводить во всех случаях, кроме случаев с метастазами в печень. В ходе операции удаляют все дуоденальные опухоли, вылущивают все опухоли в головке поджелудочной железы и выполняют дистальную панкреатэктомию. Этот метод направлен на предот-вращение развития опухолей поджелудочной железы в будущем. Отдаленные результаты такого подхода пока мало изучены.
Лечение гастриномы с метастазами. Хотя терапевтические и хирургические ме-тоды с успехом используются для лечения синдрома Золлингера-Эллисона, при нали-чии метастазов они становятся менее эффективными. Метастазы бывают у 25-40 % больных с гастриномами и являются основной причиной смертности при данном забо-левании. Химиотерапия практически не использовалась для лечения метастатических гастрином, поэтому вопрос ее применения остается открытым. Средний срок выживае-мости больных с метастазами — 5 лет, хотя в отдельных случаях он достигает 20 лет.
