Язвенная болезнь является результатом нарушения отношений между защитными (секреция слизи, простагландинов, бикарбонатов, кровообращение, клеточное обнов-ление) и повреждающими (кислота, пепсин, желчные кислоты, панкреатические фер-менты, бактерии) факторами. Старое правило Шварца «нет кислоты — нет язвы» до сих пор можно считать верным для большинства случаев язвенной болезни двенадца-типерстной кишки, хотя для язвенной болезни желудка это условие не обязательно. К причинам формирования язвы также относят бактериальную инфекцию (Helicobacter pylori), употребление некоторых лекарственных препаратов (нестероидные противо-воспалительные средства), курение, наследственность, нарушение эвакуации пищи из желудка, что в совокупности и приводит к дисбалансу между повреждающими и защит-ными факторами в желудке и двенадцатиперстной кишке. Об этих условиях при попыт-ке понять патофизиологические основы язвенной болезни необходимо всегда помнить, включая и понимание физиологических механизмов защиты слизистой оболочки.
Защита слизистой оболочки желудка
Слизистая оболочка желудка постоянно подвергается воздействию кислоты и пепсина. В определенные периоды в течение суток рН содержимого желудка бывает меньше 2.0. Поэтому целесообразно проанализировать механизмы эффективной защиты слизистой оболочки желудка от повреждающих воздействий.
Прежде всего необходимо рассмотреть особенности структуры слизистой оболочки же-лудка, поскольку она и есть тот основной элемент, который вовлекается в повреж-дение и участвует в защитных механизмах при язвенной болезни. На Рис. 3-1 пред-ставлены клетки, входящие в состав кислотопродуцирующих желез желудка. В защит-ном барьере желудка клетки слизистой оболочки являются первой линией защиты от повреждающих факторов, особенно поверхностные клетки, секретирующие слизь и би-карбонаты, создающие физико-химический барьер для эпителиальных клеток желудка (рис. 3-2). Этот барьер представляет собой гель, имеющий в норме градиент рН. Этот градиент поддерживает нейтральный рН у клеточной поверхности. Гель состоит из неперемешивающегося слоя слизи, бикарбонатов, фосфолипидов и воды. Установле-но, что факторы регуляции, стимулирующие синтез пепсина и соляной кислоты, одно-временно стимулируют выделение слизи и синтез бикарбонатов.
Бикарбонаты необходимы для поддержания рН близким к нейтральному у поверх-ности эпителия. Все поверхностные эпителиальные клетки, выстилающие желудок и двенадцатиперстную кишку синтезируют и секретируют бикарбонаты. Слизистая обо-лочка проксимальной части двенадцатиперстной кишки вырабатывает бикарбонаты в количестве приблизительно в 2 раза большем, чем вся слизис-
Рис. 3-1. Кислотопродуцирующая железа желудка. (По: Ito S., Winchester R.J. The final structure of the gastric mucosa in the bat.J. Cell. Biol. 16: 541, 1963; Yamada Т., Alpers D. H, Owyang C„ Powcll D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nded. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 297.)
Рис. 3-2. Основные компоненты слизистого барьера и сосудистой сети желудка. (По: Yamada T., Alpers D. И., Owyang С., Powell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 299.)
тая оболочка желудка. Важную роль в поддержании базального уровня секре-ции бикарбонатов играют эндогенные простагландины. У пациентов с рецидивом язвенной болезни двенадцатиперстной кишки имеется выраженное снижение синтеза би-карбоната в проксимальных отделах двенадцатиперстной кишки (по сравнению со здо-ровыми людьми). Механизм снижения секреции бикарбонатов до конца неизвестен, хо-тя недавние исследования показали возможное участие в этом процессе Helicobacter pylori.
В поддержании устойчивости слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки к повреждающим факторам важную роль играют способность клеток к репарации, хорошее состояние микроциркуляции и секреция некоторых химических медиаторов за-щиты, таких как простагландины и факторы роста (эпидермальный фактор роста [ЭФР] и -трансформирующий фактор роста [-ТФР]). Слизистая оболочка желудка и двена-дцатиперстной кишки способна после повреждения очень быстро (в течение 15—30 мин) восстанавливаться. Этот процесс обычно происходит не за счет деления кле-ток, а в результате движения их из крипт желез вдоль базальной мембраны и закры-тия таким образом дефекта в участке поврежденного эпителия. Простагландины, имеющиеся в слизистой оболочке желудка, могут секретироваться главными, добавоч-ными (шеечными) и париетальными (обкладочными) клетками. Простагландины (про-стагландин Ег) способствуют защите слизистой оболочки желудка посредством угне-тения активности париетальных клеток, стимулирования секреции слизи и бикарбона-тов, увеличения кровотока в слизистой оболочке, снижения обратной диффузии ионов FT и ускорения клеточного обновления.
Повреждающие факторы
Соляная кислота. Как упоминалось ранее, правило Шварца «нет кислоты — нет язвы» в принципе верно для большинства случаев язвенной болезни. Поэтому столь огромное внимание уделяется изучению физиологии секреции соляной кислоты в же-лудке. Хотя факторы, участвующие в регуляции секреции кислоты, в данной главе детально не рассматриваются, необходимо выделить фундаментальные механизмы этого комплексного процесса.
Базальная секреция соляной кислоты — циркадный процесс с наименьшим уров-нем секреции утром и максимальным ночью. Секреция кислоты в желудке подчиняется холинергической регуляции через блуждающий нерв и гистаминергической — через ло-кально выделяющийся гистамин. Важнейшим физиологическим стимулятором секреции кислоты является пища. Процесс пищевой стимуляции секреции кислоты традиционно делится на три фазы: сложнорефлекторную, желудочную и кишечную. Сложнорефлектор-ная (цефалическая) фаза связана с видом, запахом и вкусом пищи. Под действием этих факторов происходит холинергическая стимуляция секреции кислоты в желудке через п. vagus. Как только пища попадает в желудок, начинается желудочная фаза секреции: растяжение желудка ведет к увеличению секреции через гуморальные меха-низмы регуляции. Некоторые вещества (аминокислоты и амины) непосредственно сти-мулируют синтез и секрецию гастрина, который, в свою очередь, стимулирует секре-цию кислоты. Когда пища попадает в кишечник, начинается заключительная фаза сти-муляции секреции кислоты. Основные механизмы стимуляции в этой фазе включают растяжение кишки, действие белков и продуктов их расщепления. Тонкая система ме-диаторов, регулирующих данную фазу, пока до конца не изучена. Как и в большинстве других биологических систем, здесь имеется несколько ингибирующих меха-низмов, активирующихся в процессе желудочной секреции и обеспечивающих общий ба-ланс секреторного процесса. Рассмотрение механизмов, ингибирующих секрецию ки-слоты в желудке, не является целью данной главы, но наиболее важным из них пред-ставляется выделение гастроинтестинального гормона — соматостатина.
Клетки, в которых происходит образование и секреция соляной кислоты называются париетальными (обкладочными). Они преимущественно локализуются в железах слизи-стой оболочки дна желудка (рис. 3-1). Основные стимуляторы секреции кислоты в желудке — гистамин, гастрин и ацетилхолин. Многие факторы угнетают секрецию ки-слоты, наиболее важными среди них являются простагландины и соматостатин. Как стимуляторы, так и ингибиторы процесса секреции кислоты в желудке действуют че-рез специфические рецепторы, находящиеся на обкладочных клетках. Гистамин, выде-ляющийся в основном из энтерохромаффинных клеток слизистой оболочки желудка, стимулирует секрецию кислоты через Н2-рецепторы, связанные с циклической АМФ (цАМФ). Гастрин и ацетилхолин активируют специфические рецепторы, связанные с системой кальций/протеинкиназа С. После активации соответствующих механизмов происходит стимуляция водородно-калиевых (H+/K+) АТФазных каналов, приводящая к продукции и выделению ионов водорода. Тщательное изучение этой фундаментальной физиологической концепции выявило новые патогенетические подходы к лечению яз-венной болезни. Основные факторы регуляции секреции кислоты в желудке представлены на Рис. 3-3.
Базальная секреция кислоты у больных с язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки либо нормальная, либо повышена. В то же время максимально стимулированная секреция кислоты у таких больных (по сравнению со здоровыми людьми) значительно повышена. Небольшое число больных с дуоденальной язвой имеют очень высокие показатели базальной секреции соляной кислоты.
Пепсин. Главные клетки, также преимущественно находящиеся в железах слизистой оболочки дна желудка, вырабатывают пепсиноген — неактивный предшественник протеолитического фермента пепсина. Патогенетическая роль нарушений выработки пепсиногена в механизме язвенной болезни пока не ясна.
Helicobacter pylori. Достижения гастроэнтерологии в последнее время доказали связь между развитием язвенной болезни и инфицированностью Helicobacter py-lori в желудке. Helicobacter pylori является грамотрицательной аэробной палочкой, имеющей жгутики и способной образовывать уреазу. Helicobacter pylori часто обнаруживается в слизистой оболочке желудка. Этот возбудитель иногда выявля-
Рис. 3-3. Регуляция секреции кислоты в желудке. Показаны основные лиганды рецепторов, регулирующих сек-рецию соляной кислоты париетальными клетками. D-клетки — клетки, продуцирующие соматостатин; G-клетки — клетки, продуцирующие гастрин. ( По: Feldman M. Acid and gastric secretion in duodenal ulcer disease. Regul. Pept. Lett. 1: 1, 1989; Yamada Т., Alpers D. П., Owyang С., Powell D. W., Silverstein F. E., eds. Textbook of Gastroen-terology, 2nd ed. Philadelphia: J. B. Lippincott, 1995: 308.)
ют и у здоровых людей, без каких-либо патологических проявлений, хотя значительно чаще (> 95 %) он обнаруживается у больных гастритом и язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки. Лечение гастрита и дуоденальной язвы препаратами, дей-ствующими на Helicobacter pylori, например висмутсодержащими препаратами и анти-биотиками, приводит к клиническим и морфологическим признакам выздоровления. Хо-тя наличие данного микроорганизма четко коррелирует с гастритом и язвенной бо-лезнью двенадцатиперстной кишки, механизмы его влияния на процесс развития яз-венной болезни остаются неизвестными. Первые исследования показали возможность как прямого, так и непрямого повреждения слизистой оболочки желудка этим микро-организмом (рис. 3-4). Helicobacter pylori вырабатывает уреазу, липополисахариды и цитотоксин, которые, в свою очередь, могут привлекать и активировать клетки воспаления. Кроме того, последние исследования in vivo и in vitro показали, что местное воспаление, вызванное Helicobacter pylori, сочетается с умеренной гипер-гастринемией.
Другие причины. Нестероидные противовоспалительные средства являются важ-ным повреждающим фактором для слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, поскольку эти препараты угнетают выработку простагландинов — необходимых факторов защиты слизистой оболочки. Курение также способствует развитию язвы двенадцатиперстной кишки. Кроме того язвенная болезнь у курящих больных труднее поддается лечению. Влияние других факторов при рас-
Рис. 3-4. Возможные механизмы повреждения слизистой оболочки под действием Helicobacter pylori: прямое воздействие (аммиак [NH3], липополисахариды [ЛИС], уреаза, цитотоксин); непрямое (гастрин, соматостатин); индукция воспалительной реакции (гастрит, дуоденальная язва, язва желудка). (По: Blaser M.J. Hypotheses on the pathogcnesis and natural history of Helicobacter pylori-induced inflammation. Gastroenterology, 102: 772, 1992.)
смотрении их роли в ульцерогенезе, таких как стресс, нарушения в питании и влияние кортикостероидов, не достаточно доказано.
