Рак поперечно-ободочной и прямой кишки
Выдвигается множество теорий о роли питания в развитии рака толстой кишки. Рацион человека включает большое число веществ, обладающих мутагенным и канцеро-генным свойствами, а также антагонисты и блокаторы этих соединений. Поэтому очень трудно определить, какое из них обладает повреждающим действием. Канцеро-гены, повреждающие верхние отделы желудочно-кишечного тракта, являются, как пра-вило, высокореактивными соединениями с коротким периодом полураспада. В связи с этим большой интерес представляет изучение содержащихся в диете проканцерогенов и ферментов слизистой оболочки, активирующих их.
Довольно трудно выделить компоненты обычной диеты, являющиеся фактором риска возникновения рака. Согласно исследованиям, риск развития рака толстой кишки повышается на 2.3 % с каждыми 100 калориями, потребляемыми в течение дня. Более того, влияние калорийности диеты на риск возникновения рака оказывается выше, чем влияние отдельных ее компонентов. Данные эпидемиологических исследова-ний были получены при изучении влияния потребления жира, мяса, клетчатки. Уста-новлена четкая зависимость между количеством потребляемого жира, мяса и частотой возникновения рака толстой кишки.
Механизм, в соответствии с которым богатая жирами диета облегчает образование опухолей толстой кишки, связан с воздействием желчных кислот на слизистую оболочку кишки (усиление пролиферации эпителия кишечника). Увеличение потребле-ния животного жира с 62 до 152 г в сутки вызывает значительное повышение содер-жания желчных и жирных кислот в кале. При этом его объем, частота дефекаций, время продвижения каловых масс по кишечнику, содержание -глюкуронидазы, степень деградации в нем стероидов не меняются. Внутрикишечное введение дезоксихолевой кислоты ускоряет пролиферацию кишечного эпителия. Эта желчная кислота стимулиру-ет образование кислородных радикалов, которые, в свою очередь, стимулируют кле-точную пролиферацию. Такое действие дезоксихолевой кислоты можно устранить вве-дением агентов, способных нейтрализовать супероксидный анион (например, суперок-сиддисмутаза) либо ингибировать активность липооксигеназы. Таким образом, сво-бодные кислородные радикалы, способствуя образованию продуктов окисления жирных кислот, стимулируют пролиферацию эпителия толстой кишки. Окисление ненасыщенных жирных кислот приводит к появлению стимуляторов пролиферации. Это объясняет вы-раженное стимулирующее действие ненасыщенных жирных кислот на рост опухоли в эксперименте. Таким образом, желчные кислоты и жир играют заметную роль в пато-генезе рака поперечно-ободочной и прямой кишки.
Некоторые жиры способны индуцировать митозы только в опухолевых эпителиальных клетках, не затрагивая нормальные клетки кишки. Диглицериды, содержащие в боковых цепочках стеариновую, пальмитиновую, миристиновую кислоты, определяют-ся в фекалиях в концентрациях, достаточных для стимуляции начала митозов (опыты проводились на культурах клеток человеческой аденомы, карциномы). Таким образом, богатая жиром пища даже при однократном потреблении, способна стимулировать про-лиферацию кишечного эпителия. Однако, несмотря на значительное влияние жиров на пролиферацию как нормальных, так и трансформированных клеток, роль в этом про-цессе отдельных липидов может зависеть от стадии созревания эпителиальной клет-ки.
Пищевые волокна. Продукты, потребляемые жителями стран Запада, более бедны пищевыми волокнами по сравнению с продуктами, потребляемыми жителями других ре-гионов. Это может играть важную роль в патогенезе рака толстой кишки. Но сравне-ние затруднено тем, что в странах других регионов, несмотря на меньшее в количе-ственном соотношении потребление жиров, отмечается, в то же время, меньшая про-должительность жизни. Если обобщить все данные исследований по этому вопросу, в большинстве их выявлено защитное действие клетчатки, хотя в некоторых не отмече-но какого-либо эффекта. Но ни в одном исследовании не выявлено стимулирующее действие клетчатки на развитие рака толстой кишки.
Международные исследования показали, что объем стула напрямую зависит от потребления полисахаридов в виде пищевых волокон, а частота развития рака тол-стой кишки обратно пропорциональна объему стула. Основываясь на том, что жители западных стран, имея высокий риск заболевания раком, выделяют примерно 80—120 г каловых масс в сутки, ученые высказали предположение, что увеличение потребления клетчатки (более 18 г в сутки) приведет к увеличению объема стула до 150 г/сут и более. Это значительно снижает риск раковых заболеваний. Исследования показали, что добавление к рациону 13.5 г/сут клетчатки в виде отрубей заметно снижает пролиферацию ректального эпителия у группы больных с повышенным риском развития заболевания, ранее перенесших резекцию кишки по поводу рака.
Существует несколько механизмов защитного действия клетчатки на слизистую оболочку кишки. Клетчатка способствует увеличению скорости движения каловых масс по кишечнику, а также, благодаря своему объему, уменьшает концентрацию других компонентов стула. Все это снижает длительность соприкосновения канцерогенов с эпителием кишки. Во-вторых, полимеры клетчатки способны связывать токсические вещества и предотвращать их контакт с эпителием кишки. В-третьих, клетчатка не переваривается и не абсорбируется в тонкой кишке, но ферментируется бактериями толстой кишки. Это снижает рН каловых масс, образуя «летучие» короткоцепочечные жирные кислоты. Эти, образующиеся при ферментации, жирные кислоты защищают стен-ку кишки от повреждения дезоксихолевой кислотой. Одна из них — масляная кислота — в большом количестве встречается в просвете кишки. Она является важным источ-ником энергии для кишечного эпителия и способна вызывать дифференцировку клеток эпителия в культуре тканей.
Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов. Согласно заключению эпидемиологов, люди, принимающие аспирин, реже заболевают раком. Как было пока-зано в экспериментах на животных с раком толстой кишки, аспирин и другие несте-роидные противовоспалительные препараты ингибируют опухолевый рост. Более того, у больных с фибро-аденоматозным полипозом на фоне лечения сулиндаком, относящим-ся к группе НПВП (нестероидных противовоспалительных препаратов), наблюдалась регрессия аденом.
В 1991 году ACS (American Cancer Society) провело масштабное исследование, охватившее более 660 тыс человек. Было установлено значительное уменьшение отно-сительной частоты смерти от рака толстой или прямой кишки, принимавших аспирин (> 16 раз в месяц) до 0.60 у мужчин и 0.58 у женщин. Снижение риска развития он-кологических заболеваний наблюдалось даже у людей, принимавших аспирин не чаще 1 раза в месяц. Это породило дискуссии о механизме действия
НПВП и необходимой дозе препарата. Наиболее значительным результатом данных исследований было выявление почти 40 % снижения смертности от рака пищевода и желудка. Причем максимальный защитный эффект наблюдался при длительном (более 10 лет) приеме НПВП, и практически не было эффекта при локализации рака вне же-лудочно-кишечного тракта.
Существует много предположений о механизме действия аспирина и других НПВП по предотвращению развития опухолей желудочно-кишечного тракта. Этот эффект нельзя полностью объяснить изменением уровня секреции простагландинов в желудоч-но-кишечном тракте. Было показано, что малигнизированные клетки слизистой обо-лочки желудка в культуре in vitro, в основном, продуцируют лейкотриены (в отли-чие от нормальных гастроцитов, которые продуцируют простагландины). Причем лей-котриены обладают стимулирующим, а простагландины — ингибирующим действием на рост опухолевых клеток. Вероятно, при малигнизации клетки может изменяться ее реакция на эйкозаноиды.
Рак желудка
Существуют значительные региональные колебания в частоте встречаемости ра-ка желудка, зависящие от целого комплекса факторов. Не существует единой причины различия частоты встречаемости рака, и отсутствуют данные, что какой-либо про-дукт играет заметную роль в канцерогенезе. Потребление продуктов, богатых угле-водами, связано с повышенным риском развития рака желудка, причем важную роль при этом играет употребление в пищу конских бобов, картофеля, кислых оладий (традиционная пища в Шандонской провинции Китая). Но не во всех районах с высо-ким риском развития рака желудка встречаются в рационе эти продукты. Более того, богатая углеводами диета часто сочетается с повышенным потреблением соли, ис-пользованием в пищу пораженного вредителями зерна и небольшим потреблением све-жих овощей и фруктов. В Японии фактором риска является большое потребление в пи-щу сушеной рыбы, соевого соуса, маринадов в сочетании со сниженным потреблением овощей и фруктов. Использование для консервации пищи маринадов и сушки наиболее распространено в районах с недостаточными возможностями для заморозки пищи. Счи-тается, что появление домашних холодильников и более широкое использование замо-роженных продуктов питания стало причиной снижения частоты развития рака желу-дочно-кишечного тракта в Северной Америке и Европе. Однако не существует четких доказательств положительного влияния хранения продуктов в холодильнике на сниже-ние частоты возникновения рака, а также влияния уменьшения воздействия на слизи-стую оболочку желудка мутагенов, либо увеличенного потребления антиканцерогенов. Кроме того, эти наблюдения проводились еще до открытия Helicobacter pylori и ее влияния на слизистую оболочку желудка.
Некоторые продукты питания способны нейтрализовывать действие канцерогенов. Например, чеснок и лук оказывают защитное действие на слизистую оболочку желудка.
Влияние табака и алкоголя. В США повышенное потребление алкоголя и курение табака увеличивает риск заболевания раком желудка. Но табак вряд ли является ве-дущим канцерогеном при раке желудка, т. к. частота этого заболевания снижается при том, что в XX столетии резко выросло потребление табака и связанное с этим увеличение частоты заболевания раком легкого. Выявлено повышение в 2.7 раза от-носительного риска развития рака желудка у курящих, но не удалось определить до-зу, при которой начинается это канцерогенное действие. Существует мнение, что алкоголь и табак скрывают собой какой-то другой фактор канцерогенеза. Им может быть грамотрицательный микроорганизм Helicobacter pylori, вызывающий хронический гастрит. Эпидемиология и роль Helicobacter pylori в канцерогенезе детально рас-сматриваются в разделе «Роль воспаления в возникновении рака желудка».
Потребление воды и нитратов. Рак желудка имеет высокую частоту встречаемости в Колумбии. В этой южно-американской стране определены районы с высокой и низкой степенью риска заболевания раком желудочно-кишечного тракта, проведено детальное изучение различий в традиционных для этих районов рационах питания. Группы людей с повышенным риском возникновения рака потребляют воду из водоемов с более высоким содержанием нитратов, чем население с меньшим риском, и выделяют соответственно большее количество нитратов с мочой. У лиц с высоким риском раз-вития рака чаще встречается атрофический гастрит и кишечная метаплазия эпителия желудка. В районах с повышенным риском около 75 % населения к 45 годам имеют ат-рофический гастрит. В районах с промежуточным либо низким риском возникновения рака атрофический гастрит обнаруживается лишь у половины населения. Считается, что большое количество других содержащихся в воде веществ задействованы в про-цессе канцерогенеза, например афлатоксины. Не исключают канцерогенного эффекта при употреблении перца, дефиците витаминов и минеральных веществ, излишне «мяг-кой» воды. Но пока не описаны клинические случаи рака, возникшего под влиянием этих факторов.
Считается, что N-нитрозосоединения (нитрозоамины) играют важную роль в канцерогенезе верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Это связано с их спон-танным образованием из продуктов питания и алкилирующим действием на нуклеиновые кислоты. Нитрозоамины формируются в желудке из нитритов и аминов. Для их образо-вания не требуется наличие ферментов, а необходимо низкое значение рН. Это очень нестабильные соединения, и они вступают в различные реакции в месте своего обра-зования. В действительности, компонентами канцерогенеза в желудке могут быть продукты разных реакций, а также канцерогены, образующиеся из предшественников (проканцерогенов) под действием ферментов слизистой желудка.
Для образования нитрозоаминов в желудке необходимо присутствие нитритов. Питьевая вода может содержать различное количество нитратов, которые абсорбируются в кишечнике и секретируются в слюну. Нитраты восстанавливаются в нитриты под влиянием микрофлоры ротовой полости и желудка. Обычно слюна человека содержит от 6 до 10 мг/л нитритов и 15—35 мг/л нитратов. Уровень нитритов в же-лудочном соке несколько ниже, но он повышается с увеличением рН в присутствии нитратвосстанавливающих бактерий. Такая картина наблюдается при атрофическом га-стрите, после проведения операции, направленной на снижение кислотности в желуд-ке. Концентрация нитратов и нитритов слюны значительно увеличивается после по-ступления дополнительной дозы нитратов. Их содержание велико у больных раком же-лудка.
Источники поступления нитритов в желудок изучали на примере обычного ра-циона питания жителя США. Примерно 20 % нитритов являются компонентами ежеднев-ного рациона. Наибольшее количество пищевых нитратов поступает с овощами — более 85 %. Около 25 % нитратов пищи участвуют в круговороте между кишечником и слю-ной. Примерно 20 % нитратов под действием микрофлоры ротовой полости восстанав-ливаются в нитриты, которые составляют примерно 80 % всех нитритов, присутствую-щих в содержимом желудка. В основе гипотезы о роли аминосоединений в генезе рака желудка лежит их количество в пище. Предшественниками нитрозоаминов является большое количество соединений, многие из которых занимают важное место в рационе жителей районов с повышенным риском развития рака желудка. Такие вещества, как витамины С и Е ингибируют образование нитрозоаминов из аминов и нитритов. Прово-дились сравнительные измерения содержания N-нитрозосодержащих веществ у здоровых людей и пациентов с заболеваниями желудка. При увеличении рН желудка от 1 до 7 происходило увеличение содержания N-нитрозосоединений. Наивысший уровень этих потенциальных канцерогенов определялся у больных с карциномой желудка, со злока-чественной анемией, а также после частичной гастрэктомии. Теория, согласно кото-рой нитрозоамины являются канцерогенами, объясняет факт существования районов с высоким риском заболевания раком желудка. По этой теории для возникновения рака желудка необходимы: пищевые источники нитратов, механизмы их восстановления в нитриты, пищевые источники аминов, а также блокирование или отсутствие антагони-стов этих мутагенов.
Другие факторы. Наступившая в XX веке эпоха индустриализации привнесла в наш быт пластики, растворители и другие вещества. Это привело к изменению рацио-на питания, факторов внешней среды, но, к удивлению ученых, не увеличило число заболеваний раком желудка. Более того, резкое увеличение потребления в США за последние 30—40 лет продуктов «гриль» не повлияло на частоту развития рака же-лудка.
